Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina należy do grupy farmakoterapeutycznej pochodnych dihydropirydyny, sklasyfikowanej pod kodem ATC: C08CA01. Jest to inhibitor napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyn, znany również jako antagonista wolnych kanałów wapniowych lub „antagonista wapnia”. Mechanizm działania amlodypiny polega na hamowaniu przezbłonowego transportu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i naczyniowych komórek mięśni gładkich.¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźniającego wpływu na naczyniowe mięśnie gładkie. W przypadku leczenia dławicy piersiowej, chociaż dokładny mechanizm działania nie jest w pełni wyjaśniony, amlodypina zmniejsza niedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa główne mechanizmy:²

• Rozszerzenie obwodowych tętniczek – prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), które musi pokonać mięsień serca. Przy zachowanym rytmie serca, zmniejszone obciążenie serca skutkuje obniżeniem zużycia energii przez mięsień sercowy oraz jego zapotrzebowania na tlen.³
• Rozkurcz głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych – działanie to dotyczy obszarów zarówno prawidłowo, jak i niedostatecznie ukrwionych (niedokrwionych). Rozkurczanie naczyń wieńcowych zwiększa podaż tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna).⁴

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina podawana raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolne rozpoczynanie działania, amlodypina nie jest zalecana w leczeniu ostrego nadciśnienia.⁵

W przypadku pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści:⁶

• Zwiększa całkowity czas obciążenia wysiłkiem
• Wydłuża czas do wystąpienia bólu dławicowego
• Opóźnia wystąpienie obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejsza częstość napadów dławicy
• Redukuje konieczność przyjmowania tabletek trójazotanu glicerolu

Istotną zaletą terapii amlodypiną jest brak niekorzystnego wpływu na parametry metaboliczne oraz stężenie lipidów osocza. Lek może być stosowany u pacjentów z astmą, cukrzycą i skazą moczanową.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie choroby niedokrwiennej serca (CAD)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu epizodom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca została oceniona w badaniu CAMELOT (Porównanie amlodypiny z enalaprylem w ograniczaniu epizodów zakrzepicy). To niezależne, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie z kontrolą placebo objęło 1997 pacjentów, których podzielono na trzy grupy: 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę (5-10 mg), 673 pacjentów przyjmowało enalapryl (10-20 mg), a 655 pacjentów placebo. Wszystkie grupy otrzymywały standardową terapię obejmującą statyny, beta-adrenolityki, leki moczopędne i aspirynę przez okres 2 lat.⁸

Wyniki badania CAMELOT wykazały, że terapia amlodypiną przyczyniła się do istotnego zmniejszenia liczby przypadków hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej oraz procedur rewaskularyzacji u pacjentów z CAD w porównaniu z placebo.⁹

Skróty: CHF – zastoinowa niewydolność serca; CI – przedział ufności; MI – zawał mięśnia sercowego; TIA – przejściowy stan niedokrwienny mózgu.¹⁰

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Ocena amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA została przeprowadzona w badaniach hemodynamicznych i kontrolowanych wysiłkowych badaniach klinicznych. Wyniki wykazały, że lek nie prowadził do pogorszenia stanu klinicznego pacjentów, mierzonego za pomocą następujących parametrów:¹¹

• Tolerancja wysiłkowa
• Frakcja wyrzutowa lewej komory
• Występowanie objawów klinicznych

Badanie PRAISE, które było kontrolowane placebo, przeprowadzono w celu oceny pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV NYHA przyjmujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE. Badanie wykazało, że amlodypina nie zwiększała ryzyka zgonu ani łącznie umieralności i zachorowalności u pacjentów z niewydolnością serca.¹²

W długoterminowym badaniu PRAISE-2, które również było kontrolowane placebo, oceniano wpływ amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV NYHA bez objawów klinicznych lub obiektywnych dowodów na podłoże choroby niedokrwiennej. Pacjenci otrzymywali stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. Badanie wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jednak obserwowano zwiększoną liczbę zgłaszanych przypadków obrzęku płuc.¹³

Badanie dotyczące profilaktyki zawału serca (ALLHAT)

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem zachorowalności-umieralności, porównującym nowsze terapie przeciwnadciśnieniowe. W badaniu porównywano amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako terapią pierwszego wyboru w łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniu.¹⁴

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych (średni okres obserwacji 4,9 roku). Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej (CHD), w tym:¹⁵

• Wcześniejszy zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inna udokumentowana choroba układu krążenia (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory serca zdiagnozowany za pomocą echokardiogramu (20,9%)
• Palenie tytoniu (21,9%)

Główny punkt końcowy badania ALLHAT stanowiła wypadkowa zakończonego zgonem CHD oraz zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem. Nie wykazano istotnej różnicy w głównym punkcie końcowym między terapią amlodypiną a terapią chlortalidonem (RR 0,98; 95% CI 0,90-1,07; p=0,65).¹⁶

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (składowa złożonego końcowego punktu sercowo-naczyniowego) była znacząco większa w grupie przyjmującej amlodypinę w porównaniu z grupą przyjmującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52, p<0,001). Jednak nie stwierdzono istotnych różnic w umieralności pacjentów z wszystkich przyczyn między obiema grupami (RR 0,96; 95% CI 0,89-1,02; p=0,20).¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny zbadano u dzieci w wieku 6 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym w badaniu, w którym wzięło udział 268 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-17 lat, przede wszystkim z nadciśnieniem wtórnym. Porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wyniki badania wykazały, że obydwie dawki amlodypiny istotnie bardziej zmniejszały skurczowe ciśnienie krwi w porównaniu z placebo. Różnica efektu pomiędzy dawką 2,5 mg a 5,0 mg nie osiągnęła istotności statystycznej.¹⁸

Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań długoterminowych oceniających wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój u dzieci. Nie określono również długoterminowej skuteczności amlodypiny stosowanej w dzieciństwie w zakresie zmniejszenia zachorowalności i umieralności w życiu dorosłym.¹⁹