Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Accordeon

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa oksykodonu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Accordeon. Dane te obejmują wpływ na rozrodczość, rozwój płodowy, potencjał rakotwórczy oraz genotoksyczność substancji czynnej.¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodowy

Badania przedkliniczne wykazały, że oksykodon w dawkach do 8 mg/kg masy ciała nie wywiera negatywnego wpływu na płodność oraz wczesny rozwój zarodka u szczurów obu płci. Nie obserwowano również wad rozwojowych u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała oraz u królików przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała.²

Jednakże szczegółowa analiza pojedynczych płodów królików wykazała statystycznie istotne, zależne od dawki zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych, w tym zwiększoną częstość występowania 27 kręgów przedkrzyżowych oraz dodatkowych par żeber. Podczas oceny całych miotów stwierdzono u zarodków zwiększenie liczby kręgów przedkrzyżowych do 27 wyłącznie w grupie zwierząt otrzymujących oksykodon w dawce 125 mg/kg, która to dawka powodowała również ciężką farmakotoksyczność u ciężarnych zwierząt.³

Badania rozwoju przed- i poporodowego

W badaniach nad przed- i poporodowym rozwojem szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała w pokoleniu F1 przy dawce 6 mg/kg/dobę w porównaniu do grupy kontrolnej. Dawki te powodowały również zmniejszenie masy ciała matek oraz ilości spożywanej przez nie żywności. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level) wynosił 2 mg/kg masy ciała. Nie stwierdzono wpływu na parametry rozwoju fizycznego, odruchowego oraz rozwoju zmysłów, a także na wskaźniki behawioralne i reprodukcyjne.⁴

Podobne obserwacje poczyniono w badaniach nad około- i poporodowym rozwojem szczurów, gdzie odnotowano spadek masy ciała oraz ilości spożywanej żywności przez matki po podaniu dawki ≥ 2 mg/kg/dobę w porównaniu do grupy kontrolnej. Masa ciała w pokoleniu F1 była niższa u szczurów pochodzących od matek otrzymujących 6 mg/kg/dobę. Nie wykryto żadnego wpływu na właściwości fizyczne, odruchy, parametry rozwoju zmysłów ani behawioralne i reprodukcyjne wskaźniki potomstwa F1. NOAEL dla potomstwa F1 określono na poziomie 2 mg/kg/dobę na podstawie masy ciała, zaś efekty były widoczne przy dawce 6 mg/kg/dobę. Co istotne, nie wykazano wpływu na pokolenie F2 w żadnym z przeprowadzonych badań, niezależnie od zastosowanej dawki.⁵

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzano długoterminowych badań dotyczących potencjału rakotwórczego oksykodonu na zwierzętach. Decyzja o zaniechaniu takich badań wynika z bogatego doświadczenia klinicznego ze stosowaniem tej substancji.⁶

Potencjał genotoksyczny

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego oksykodonu obejmowała szereg badań in vitro i in vivo. Wyniki tych badań wskazują, że ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu na ludzi jest minimalne lub nie występuje w ogóle, zwłaszcza biorąc pod uwagę ogólnoustrojowe stężenia osiągane po podaniu dawek terapeutycznych.⁷

Przeprowadzone badania genotoksyczności obejmowały:

• Bakteryjny test mutagenności – wynik negatywny⁸
• Badanie mikrojądrowe in vivo u myszy – wynik negatywny⁹
• Test mysiego chłoniaka in vitro – pozytywna odpowiedź w obecności aktywatora metabolicznego (frakcji S9 wątroby szczura) przy dawkach przekraczających 25 mg/ml¹⁰

Dodatkowo przeprowadzono dwie próby aberracji chromosomalnych in vitro z wykorzystaniem ludzkich limfocytów:

1. W pierwszej próbie:
   • Bez aktywacji metabolicznej – wynik negatywny
   • Z aktywatorem S9 – wynik pozytywny w punkcie czasowym po 24 godzinach
   • Pomiary w pozostałych punktach czasowych oraz po 48 godzinach od ekspozycji – wynik negatywny¹¹
2. W drugiej próbie:
   • Oksykodon nie wykazał potencjału klastogennego zarówno z zastosowaniem, jak i bez aktywacji metabolicznej – wynik negatywny we wszystkich punktach czasowych¹²

Całość danych przedklinicznych wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa oksykodonu w kontekście reprodukcji i rozwoju płodowego przy stosowaniu dawek terapeutycznych, przy jednoczesnym braku istotnego ryzyka genotoksycznego i rakotwórczego.¹³