Właściwości farmakokinetyczne leku Accordeon

Oksykodon, substancja czynna leku Accordeon, charakteryzuje się wysoką bezwzględną biodostępnością sięgającą 87% po podaniu doustnym, co stanowi znaczącą przewagę nad morfiną, której biodostępność wynosi około 30%. Okres półtrwania oksykodonu wynosi około 3 godziny. Substancja jest metabolizowana głównie do noroksykodonu i oksymorfonu, przy czym ten drugi wykazuje pewne działanie przeciwbólowe, jednak ze względu na niskie stężenie w osoczu nie wpływa istotnie na farmakologiczne działanie oksykodonu.¹

Wchłanianie

Biodostępność względna produktu leczniczego Accordeon w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna z biodostępnością oksykodonu w formie o szybkim uwalnianiu. Istotną różnicą jest czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu, który wynosi około 3 godzin dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu, podczas gdy dla formy o szybkim uwalnianiu jest to 1-1,5 godziny. Przy zastosowaniu odpowiednich schematów dawkowania (co 12 godzin dla formy o przedłużonym uwalnianiu i co 6 godzin dla formy o szybkim uwalnianiu), maksymalne stężenia w osoczu i wahania stężeń oksykodonu są porównywalne przy zachowaniu tej samej dawki dobowej.²

Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze przed przyjęciem leku nie ma wpływu na maksymalne stężenie oksykodonu ani na stopień jego wchłaniania. Istotne jest, aby tabletki przyjmować w całości – nie należy ich kruszyć ani rozgryzać, ponieważ prowadzi to do szybkiego uwalniania substancji czynnej wskutek zniszczenia mechanizmu przedłużonego uwalniania.³

Dystrybucja

Całkowita biodostępność oksykodonu odpowiada około dwóm trzecim biodostępności po podaniu pozajelitowym. W stanie równowagi dynamicznej objętość dystrybucji oksykodonu wynosi 2,6 l/kg. Substancja wiąże się z białkami osocza w 38%-45%, a jej okres półtrwania mieści się w przedziale od 4 do 6 godzin. Klirens w osoczu wynosi 0,8 l/min. W przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu, okres półtrwania oksykodonu wydłuża się do 4-5 godzin, a stan równowagi dynamicznej jest osiągany średnio po 1 dobie.⁴

Metabolizm

Oksykodon podlega intensywnym procesom metabolicznym poprzez wiele szlaków enzymatycznych. Główne szlaki metaboliczne to:

• N-demetylacja przy udziale enzymu CYP3A4, prowadząca do powstania nieaktywnego noroksykodonu
• O-demetylacja przy udziale enzymu CYP2D6, prowadząca do powstania aktywnego oksymorfonu

Powstałe metabolity ulegają następnie procesom glukuronidacji. Dominującymi metabolitami w krążeniu są noroksykodon i noroksymorfon. N-demetylacja do noroksykodonu przy udziale izoenzymu CYP3A4 stanowi główny szlak metaboliczny, natomiast O-demetylacja do oksymorfonu przez CYP2D6 ma mniejsze znaczenie. Ze względu na udział tych enzymów w metabolizmie oksykodonu, równoczesne stosowanie innych leków może teoretycznie wpływać na powstawanie metabolitów.⁵

Charakterystyka poszczególnych metabolitów:

• Noroksykodon – wykazuje bardzo słabą aktywność antynocyceptywną w porównaniu z oksykodonem; ulega dalszemu utlenianiu do noroksymorfonu
• Noroksymorfon – aktywny metabolit oddziałujący na receptory opioidowe; mimo stosunkowo wysokiego stężenia w krwioobiegu, prawdopodobnie w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg
• Oksymorfon – występuje w osoczu w niskich stężeniach; posiada właściwości przeciwbólowe, lecz jego udział w działaniu przeciwbólowym oksykodonu uważa się za klinicznie nieistotny; podlega dalszemu metabolizmowi do pochodnych glukuronidu i noroksymorfonu
• Pozostałe metabolity (α- i β-oksykodol, noroksykodol i oksymorfol) – występują w bardzo niskich stężeniach i wykazują ograniczone przenikanie do mózgu w porównaniu z oksykodonem

Enzymy odpowiedzialne za redukcję ketonu i metaboliczny szlak glukuronidacji oksykodonu nie zostały dotychczas w pełni zidentyfikowane.⁶

Istotnym czynnikiem wpływającym na metabolizm oksykodonu jest polimorfizm genetyczny enzymu CYP2D6, który może mieć wpływ na farmakodynamikę leku. Opisano przypadki osłabionego działania przeciwbólowego oksykodonu u osób ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6. Polimorfizm genetyczny oraz interakcje z lekami modulującymi aktywność CYP2D6 i CYP3A mają znaczący wpływ zarówno na skuteczność przeciwbólową, jak i bezpieczeństwo stosowania oksykodonu.⁷

Eliminacja

Oksykodon i jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z kałem. Substancja czynna ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka ludzkiego.⁸

Liniowość lub nieliniowość

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu we wszystkich dostępnych mocach (5, 10, 20, 40 i 80 mg) wykazują równoważność biologiczną proporcjonalną do dawki, zarówno pod względem ilości wchłanianej substancji czynnej, jak i szybkości jej wchłaniania.⁹

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) o 15% w porównaniu do młodszych pacjentów.¹⁰

Różnice między płciami

Średnie stężenie oksykodonu w osoczu jest u kobiet o około 25% wyższe niż u mężczyzn, przy uwzględnieniu skorygowanego wskaźnika masy ciała. Przyczyna tej różnicy nie została dotychczas wyjaśniona.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wstępne wyniki badań u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek wykazały:

• Zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu o około 50% dla oksykodonu i o 20% dla noroksykodonu
• Zwiększenie wartości AUC o około 60% dla oksykodonu, 60% dla noroksykodonu i 40% dla oksymorfonu w porównaniu do zdrowych pacjentów
• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji oksykodonu o około 1 godzinę

¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami zaobserwowano:

• Zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu o 50% dla oksykodonu i o 20% dla noroksykodonu
• Zwiększenie wartości AUC o 95% dla oksykodonu i o 75% dla noroksykodonu
• Zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu i wartości AUC dla oksymorfonu o 15% do 50%
• Wydłużenie okresu półtrwania oksykodonu o 2,3 godziny

¹³