Właściwości farmakodynamiczne
Abirateron Aristo 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abirateron Aristo należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w terapii hormonalnej, a dokładniej inni antagoniści hormonów i ich pochodne. Substancja została sklasyfikowana w systemie ATC pod kodem L02BX03. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych leku, uwzględniający mechanizm działania oraz dane z badań klinicznych.¹

Mechanizm działania

Abirateronu octan, który stanowi formę wyjściową leku, ulega przemianie in vivo do substancji czynnej – abirateronu. Głównym mechanizmem działania abirateronu jest wybiórcze hamowanie aktywności enzymu 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy (CYP17). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie androgenów, wykazując swoją aktywność w jądrach, nadnerczach oraz tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

CYP17 pełni funkcję katalizatora w procesie przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – DHEA (dehydroepiandrosteronu) i androstendionu. Proces ten zachodzi w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Warto podkreślić, że hamowanie CYP17 przez abirateron prowadzi także do zwiększonego wytwarzania mineralokortykosteroidów w nadnerczach.³

Efekty farmakodynamiczne

Istotnym skutkiem działania farmakodynamicznego abirateronu jest zmniejszenie stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane przy zastosowaniu samych analogów LHRH (hormonu uwalniającego hormon luteinizujący) lub orchidektomii. Efekt ten wynika z wybiórczego hamowania enzymu CYP17, który jest niezbędny do biosyntezy androgenów.⁴

W monitorowaniu efektywności leczenia raka gruczołu krokowego istotną rolę odgrywa antygen swoisty dla prostaty (PSA), który służy jako biomarker. W badaniu klinicznym fazy 3, przeprowadzonym u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, zaobserwowano, że 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych. W grupie placebo taki efekt osiągnęło jedynie 10% pacjentów.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania abirateronu przeprowadzona została w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301). Badania te obejmowały pacjentów z przerzutowym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁶

Badanie 3011 – pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka

Do badania 3011 włączono pacjentów z nowym rozpoznaniem przerzutowego, hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (mHSPC) w okresie 3 miesięcy od randomizacji, u których stwierdzono czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Czynniki te zdefiniowano jako posiadanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników:⁷

1. Suma Gleason’a ≥8
2. Obecność 3 lub więcej zmian w RTG kości
3. Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)⁸

W ramieniu z aktywnym leczeniem pacjenci otrzymywali abirateron w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu (5 mg raz na dobę) oraz supresją androgenową (za pomocą agonisty LHRH lub orchidektomii), co stanowiło standard leczenia. Grupa kontrolna otrzymywała supresję androgenową i placebo zamiast abirateronu i prednizonu.⁹

Badania 302 i 301 – schematy leczenia

Badanie 302 obejmowało pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu, natomiast do badania 301 włączono pacjentów po wcześniejszej terapii docetakselem. W obu badaniach pacjenci stosowali analogi LHRH lub mieli wykonaną wcześniej orchidektomię.¹⁰

W grupie aktywnie leczonej abirateron podawano w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo i małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę.¹¹

Uwagi metodologiczne do badań

Warto podkreślić, że zmiany stężenia PSA w osoczu nie zawsze korelują bezpośrednio z korzystnymi rezultatami klinicznymi. Z tego powodu we wszystkich badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali leczenie do momentu spełnienia kryteriów wykluczenia, specyficznych dla każdego badania.¹²

Stosowanie spironolaktonu było niedozwolone we wszystkich badaniach. Wynikało to z faktu, że spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA, co potencjalnie mogłoby zakłócić wyniki badań.¹³

Szczegółowe wyniki badania 3011

W badaniu 3011, które objęło 1199 pacjentów, mediana wieku uczestników wynosiła 67 lat. Populacja badania była zróżnicowana pod względem rasy:¹⁴

• Rasa biała (kaukaska): 832 pacjentów (69,4%)
• Rasa azjatycka: 246 pacjentów (20,5%)
• Rasa czarna lub afroamerykańska: 25 pacjentów (2,1%)
• Inna: 80 pacjentów (6,7%)
• Nieznana i/lub niezgłoszona: 13 pacjentów (1,1%)
• Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski: 3 pacjentów (0,3%)¹⁵

Status wydolności według klasyfikacji ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów, co oznacza dobry stan sprawności. Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA.¹⁶

Z badania wykluczono również pacjentów wcześniej leczonych na raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie. Wyjątek stanowili chorzy poddani terapii deprywacji androgenów (ADT) do 3 miesięcy, a także ci, którzy przeszli 1 cykl radioterapii paliatywnej lub zabieg chirurgiczny w celu leczenia objawów wynikających z przerzutów.¹⁷

Punkty końcowe w badaniu 3011

Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności w badaniu 3011 były przeżycie całkowite (OS, overall survival) oraz przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS, radiographic progression-free survival). Mediana wyjściowej skali bólu, oceniana za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF), wyniosła 2,0 zarówno w grupie otrzymującej aktywne leczenie, jak i w grupie placebo.¹⁸

Dodatkowo oceniano następujące drugorzędowe punkty końcowe:¹⁹

• Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE, skeletal-related event)
• Czas do następnej terapii raka gruczołu krokowego
• Czas do rozpoczęcia chemioterapii
• Czas do progresji bólowej
• Czas do progresji PSA

Pacjenci kontynuowali leczenie do czasu progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, wystąpienia nietolerowanej toksyczności lub zgonu.²⁰

Definicja przeżycia bez progresji radiograficznej (rPFS)

Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała progresję w RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami Prostate Cancer Working Group 2, PCWG2) lub progresję zmian w tkankach miękkich w badaniu TK lub NMR (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).²¹

W badaniu 3011 stwierdzono istotną statystycznie różnicę w przeżyciu bez progresji radiograficznej (rPFS) pomiędzy grupami terapeutycznymi.²²

Uwaga: += obserwacja ocenzurowana, NE= brak możliwości oceny. Progresja radiograficzna i zgon były brane pod uwagę w definiowaniu zdarzenia rPFS. AA-P = Osoby, które otrzymywały abirateronu octan i prednizon.²³

^a Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji ECOG PS (0/1 lub 2) i zmian trzewnych (nieobecność lub obecność).²⁴

^b Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka <1 na korzyść AA-P.<sup data-drug="Abirateron Aristo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka 25