Właściwości farmakokinetyczne
Abirateron Aristo 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu zostały kompleksowo przebadane zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Na poziomie biochemicznym, abirateronu octan ulega szybkiej konwersji in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu abirateronu octanu na czczo, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2 godzinach od momentu przyjęcia leku.²

Istotny wpływ na farmakokinetykę ma jednoczesne przyjmowanie pokarmu. Podawanie abirateronu octanu z jedzeniem skutkuje znaczącym zwiększeniem ekspozycji organizmu na substancję czynną – obserwuje się nawet 10-krotny wzrost wartości pola pod krzywą stężenia (AUC) oraz 17-krotny wzrost stężenia maksymalnego (Cmax). Stopień tego zwiększenia jest zależny od zawartości tłuszczu w posiłku. Ze względu na różnorodność składu i zawartości posiłków, przyjmowanie abirateronu z jedzeniem może prowadzić do dużej zmienności ekspozycji, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.³

Z tego powodu abirateronu nie wolno przyjmować jednocześnie z posiłkami. Zaleca się przyjmowanie leku co najmniej jedną godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.⁴

Dystrybucja

Abirateron charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach z wykorzystaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu wykazano, że substancja wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji abirateronu wynosi około 5 630 l, co wskazuje na jego znaczącą dystrybucję w tkankach obwodowych.⁵

Metabolizm

Abirateronu octan podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu octanu w kapsułkach, związek ulega hydrolizie do abirateronu. Następnie abirateron jest metabolizowany poprzez szereg procesów, w tym sulfuryzację, hydroksylację i utlenianie, które zachodzą głównie w wątrobie.⁶

Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 zidentyfikowanych metabolitów, dwa z nich odgrywają dominującą rolę: siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu. Każdy z tych metabolitów stanowi około 43% całkowitej promieniotwórczości.⁷

Eliminacja

Na podstawie danych uzyskanych od zdrowych osób, średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin.⁸ Po doustnym podaniu dawki 1 000 mg znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu octanu, główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, w którym odnajduje się około 88% dawki promieniotwórczej. Eliminacja nerkowa ma znaczenie drugorzędne – w moczu odnajduje się tylko około 5% podanej dawki.⁹

Wśród składników wydalanych z kałem dominują niezmieniony abirateronu octan (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki).¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki abirateronu octanu u osób z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według klasyfikacji Child-Pugh) całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1 000 mg zwiększało się o 11% w porównaniu do osób zdrowych. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) obserwowano znacznie większy wzrost ekspozycji – o 260%.¹¹

Dodatkowo zaobserwowano wydłużenie średniego okresu półtrwania abirateronu – do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami.¹²

W odrębnym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh, n=8) w porównaniu do grupy kontrolnej składającej się z 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby AUC abirateronu zwiększało się o około 600%, a wolna (niezwiązana z białkami) frakcja leku zwiększała się o 80% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Na podstawie powyższych danych ustalono następujące zalecenia dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z wcześniej występującymi łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zastosowanie abirateronu octanu wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka – korzyści powinny wyraźnie przeważać nad ryzykiem.
• Abirateronu octanu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności podczas leczenia, może być konieczne zawieszenie terapii lub dostosowanie dawki.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Przeprowadzono badanie porównujące farmakokinetykę abirateronu octanu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Wykazano, że całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Na podstawie tych wyników ustalono, że nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nawet w przypadku ciężkich zaburzeń.¹⁶

Należy jednak zaznaczyć, że brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania abirateronu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W tej grupie pacjentów zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas terapii.¹⁷