Żółta febra – Rokowania, prognozy i postęp choroby

Żółta febra
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Wynik kliniczny zakażenia wirusem żółtej febry jest zróżnicowany, od postaci subklinicznych po ciężkie, zagrażające życiu. Około 15% pacjentów objawowych rozwija ciężką postać choroby, charakteryzującą się żółtaczką, niewydolnością wątroby i nerek oraz objawami krwotocznymi, z śmiertelnością sięgającą 30-50%. Kluczowe czynniki prognostyczne związane z wyższą śmiertelnością to starszy wiek, płeć męska, leukocytoza i neutrofilia, podwyższone poziomy aminotransferaz (ALT, AST), bilirubiny, kreatyniny, przedłużony czas protrombinowy oraz wysokie miano wirusa w osoczu (≥5,1 log10 kopii/ml). W modelu wielowymiarowym niezależnie istotne były wiek, liczba neutrofilów, poziom AST i miano wirusa, przy czym 100% pacjentów z neutrofilami ≥4000 komórek/μl i mianem wirusa ≥5,1 log10 kopii/ml zmarło.

Żółta febra – Rokowanie (przewidywanie wyniku)

Ciężka postać choroby i wskaźniki śmiertelności
Czynniki prognostyczne śmiertelności
Znaczenie wczesnej diagnozy
Ryzyko dla podróżujących
Znaczenie szczepień i przewidywanie odpowiedzi immunologicznej
Czynniki wpływające na śmiertelność
Podsumowanie czynników prognostycznych
Kolejne rozdziały

Żółta febra – Rokowanie (przewidywanie wyniku)

Wynik kliniczny zakażenia wirusem żółtej febry (Żółta febra) może być zróżnicowany, od łagodnych objawów do ciężkiej choroby zagrażającej życiu. Większość przypadków zakażenia jest subkliniczna lub łagodnie objawowa, z doskonałym rokowaniem. Pełny powrót do zdrowia może jednak trwać tygodnie lub miesiące, nawet po przebytej łagodnej postaci choroby. W większości przypadków dochodzi do odwrócenia dysfunkcji wątroby i nerek ¹.

Ciężka postać choroby i wskaźniki śmiertelności

Około 15% objawowych pacjentów rozwinie ciężką postać choroby. Dane wskazują, że około 10-25% pacjentów rozwinie poważne objawy, w tym żółtaczkę, gorączkę, niewydolność nerek i wątroby. Śmiertelność w przypadkach ciężkiej postaci choroby wynosi od 30% do 50%. Ogólnie, około 3-70% pacjentów umiera po zakażeniu wirusem żółtej febry, przy czym wyższa śmiertelność występuje zwykle u pacjentów z uszkodzeniem wątroby i nerek ¹. Według danych CDC, współczynnik śmiertelności w ciężkich przypadkach wynosi 30%-60% ².

Po początkowej prezentacji objawów większość pacjentów wykazuje poprawę. Po krótkiej remisji trwającej 48 godzin, około 12% zakażonych pacjentów przechodzi do poważniejszej postaci choroby, charakteryzującej się objawami krwotocznymi, żółtaczką, a ostatecznie wstrząsem i niewydolnością wielonarządową ².

Czynniki prognostyczne śmiertelności

Badania obserwacyjne zidentyfikowały kliniczne i laboratoryjne predyktory śmiertelności przy przyjęciu do szpitala, które mogą pomóc w opiece nad pacjentami z wirusem żółtej febry. Identyfikacja tych markerów prognostycznych może pomóc lekarzom w ustaleniu priorytetów przyjęcia na oddział intensywnej terapii, ponieważ stan pacjentów często szybko się pogarsza ³.

Z wyższą śmiertelnością związane są następujące czynniki:

Starszy wiek ³
Płeć męska ³
Wyższe liczby leukocytów i neutrofilów ³
Wyższe poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) ³
Podwyższony poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) ³
Podwyższony poziom bilirubiny ³
Podwyższony poziom kreatyniny ³
Przedłużony czas protrombinowy ³
Wyższe miano wirusa żółtej febry w osoczu ³

W modelu regresji wielowymiarowej, starszy wiek, podwyższona liczba neutrofilów, zwiększony poziom AST i wyższe miano wirusa pozostały niezależnie związane ze śmiercią. Wszyscy pacjenci (100%) z liczbą neutrofilów wynoszącą 4000 komórek/ml lub więcej i mianem wirusa 5,1 log10 kopii/ml lub wyższym zmarli (95% CI 72-100), w porównaniu z zaledwie 11% śmiertelności wśród pacjentów z liczbą neutrofilów poniżej 4000 komórek/ml i mianem wirusa poniżej 5,1 log10 kopii/ml ³.

Znaczenie wczesnej diagnozy

Czas diagnozy ma kluczowe znaczenie dla rokowania. Ponieważ żółtaczka pojawia się późno w przebiegu choroby, większość przypadków jest diagnozowana zbyt późno dla skutecznej opieki wspomagającej i szybkiej kontroli wektorów. W obszarach ze znaną lokalną transmisją żółtej febry, definicja podejrzanego przypadku bez żółtaczki jako istotnego kryterium mogłaby ułatwić wcześniejszą diagnozę, opiekę i kontrolę ⁴⁵.

Badania wykazały, że pacjenci byli diagnozowani zbyt późno na skuteczną opiekę wspomagającą i kierowanie potencjalnych środków kontroli wektorów. W momencie gdy zakażeni pacjenci z ciężkimi objawami otrzymywali odpowiednią opiekę zdrowotną (mediana czasu do hospitalizacji wynosiła 17 dni po wystąpieniu objawów), krytyczne 12-15 dni na zapobieganie śmierci poprzez opiekę wspomagającą już minęły ⁴.

Ryzyko dla podróżujących

Nieszczepieni podróżni do obszarów endemicznych są narażeni na wysokie ryzyko rozwoju objawowej choroby w porównaniu z rdzennymi mieszkańcami, którzy nabyli odporność ¹. W latach 1970-2015 zgłoszono 11 przypadków żółtej febry u osób ze Stanów Zjednoczonych i Europy, które podróżowały do Afryki Zachodniej (6 przypadków) lub Ameryki Południowej (5 przypadków); 8 (73%) zmarło. Tylko 1 podróżny miał udokumentowaną historię szczepienia przeciwko żółtej febrze; ten podróżny przeżył ².

W latach 2016-2018, w związku z wybuchami epidemii w Angoli i Brazylii, zgłoszono 37 przypadków związanych z podróżami u nieszczepionych podróżnych będących mieszkańcami obszarów lub krajów nieendemicznych, w tym 15 podróżnych europejskich i 1 amerykańskiego podróżnego do Peru ².

Ryzyko zachorowania na żółtą febrę podczas podróży jest trudne do przewidzenia ze względu na zróżnicowanie ekologicznych determinantów transmisji wirusa. Dla dwutygodniowego pobytu, szacowane ryzyko zachorowania i śmierci z powodu żółtej febry dla nieszczepionego podróżnego odwiedzającego obszar endemiczny jest następujące:

Dla Afryki Zachodniej: ryzyko zachorowania wynosi 50 na 100 000, a ryzyko śmierci 10 na 100 000 ⁶
Dla Ameryki Południowej: ryzyko zachorowania wynosi 5 na 100 000, a ryzyko śmierci 1 na 100 000 ⁶

Te szacunki opierają się na ryzyku dla lokalnych populacji, często w szczycie sezonu transmisji, i mogą nie odzwierciedlać dokładnie ryzyka dla podróżnych, którzy mają inny profil odporności, stosują środki zapobiegające ukąszeniom komarów, mają mniejszą ekspozycję na zewnątrz lub podróżują poza szczytem sezonu. Ryzyko zakażenia podróżnego jest prawdopodobnie większe, gdy w miejscu docelowym występują ogniska choroby ⁶.

Znaczenie szczepień i przewidywanie odpowiedzi immunologicznej

Szczepienia są kluczowym czynnikiem wpływającym na rokowanie w przypadku potencjalnej ekspozycji na wirusa żółtej febry. Głównym wyzwaniem w wakcynologii jest prospektywne określenie skuteczności szczepionki. Badania z wykorzystaniem podejścia biologii systemowej zidentyfikowały sygnatury genowe, które korelują i przewidują odpowiedź limfocytów T CD8+ na szczepionkę YF-17D z dokładnością do 90% w niezależnym, zaślepionym badaniu ⁷.

Odrębna sygnatura, w tym czynnik wzrostu limfocytów B TNFRS17, przewidywała odpowiedź przeciwciał neutralizujących z dokładnością do 100%. Szczepienie indukowało geny regulujące wyczuwanie wirusa i produkcję interferonu typu I ⁷. Dane te podkreślają użyteczność podejść z zakresu biologii systemowej w przewidywaniu skuteczności szczepionek, co może mieć istotne znaczenie dla rokowania w narażonych populacjach.

Czynniki wpływające na śmiertelność

Zarówno niemowlęta, jak i osoby starsze są bardziej narażone na zgon niż inne osoby. Śmierć często następuje w ciągu 2 tygodni w toksycznej fazie zakażenia, zwykle w ciągu pierwszych 10 dni tej fazy ¹. Współczynniki śmiertelności są nieco niższe w Afryce Zachodniej w porównaniu z Ameryką Południową. Jednak ostateczna śmiertelność zależy od zjadliwości szczepu zakażającego i podatności pacjenta ¹.

Istnieją również rzadkie przypadki poszczepiennych deficytów neurologicznych i choroby trzewnej prowadzącej do śmierci ¹.

Podsumowanie czynników prognostycznych

Na podstawie dostępnych danych, do najważniejszych czynników prognostycznych w żółtej febrze należą:

Wiek pacjenta (gorsze rokowanie u niemowląt i osób starszych) ¹³
Status szczepienia (nieszczepieni mają wyższe ryzyko ciężkiej choroby) ¹²
Czas do diagnozy i leczenia (wczesna interwencja poprawia rokowanie) ⁴
Parametry laboratoryjne (liczba neutrofilów, poziomy enzymów wątrobowych, kreatynina, miano wirusa) ³
Zjadliwość szczepu zakażającego ¹
Obecność uszkodzenia wątroby i nerek ¹

Poprawa wczesnego dostępu do opieki zdrowotnej i opracowanie definicji przypadku, które nie obejmują żółtaczki jako istotnego kryterium, w obszarach gdzie ustalona jest miejska transmisja żółtej febry, ułatwi wczesne wykrywanie przypadków i zarządzanie nimi, co może znacząco poprawić rokowanie ⁵.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Yellow Fever – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470425/
Most cases are subclinical or mildly symptomatic with an excellent prognosis. […] About 15% of symptomatic patients will develop severe disease. Most will recover, but after a bout of yellow fever, full recovery may take weeks or months. In most cases, there is a reversal of the liver and renal dysfunction. Death occurs in 30% to 50% of patients with severe disease. […] Death often occurs within 2 weeks during the toxic phase of the infection. Unvaccinated travelers to endemic areas are at high risk for developing symptomatic disease compared to the natives, who have acquired immunity. […] Yellow fever can be self-limited or in some cases be life-threatening. Data indicate that about 10-25% of patients will develop severe symptoms that include jaundice, fever, renal and liver failure. The case fatality rates are slightly lower in West Africa compared to South America. However, the ultimate mortality depends on the virulence of the infecting strain and patient susceptibility. Overall, about 3-70% of patients die after contracting yellow fever; the higher mortality is usually in patients with liver and renal damage. Deaths tend to occur within the first 10 days of the toxic phase. Both infants and the elderly are more likely to die than other individuals. Individuals who are unvaccinated usually develop more severe disease than natives. Finally, there are rare cases of post-vaccination neurological deficits and viscerotropic disease leading to death.
#2 Yellow Fever | Yellow Book | CDC
https://www.cdc.gov/yellow-book/hcp/travel-associated-infections-diseases/yellow-fever.html
Most people improve after the initial presentation. After a brief remission of 48 hours, approximately 12% of infected patients progress to a more serious form of the disease, characterized by hemorrhagic symptoms, jaundice, and eventually shock and multisystem organ failure. The case-fatality rate for severe cases is 30%60%. […] During 1970-2015, 11 cases of YF were reported in people from the United States and Europe who traveled to West Africa (6 cases) or South America (5 cases); 8 (73%) died. Only 1 traveler had a documented history of YF vaccination; that traveler survived. Starting in 2016, the number of travel-associated YF cases increased substantially, primarily because of outbreaks in Angola and Brazil. During 2016-2018, 37 travel-associated cases were reported in unvaccinated travelers who were residents of non-endemic areas or countries, including 15 European travelers and 1 American traveler to Peru. Since 2019, travel-associated cases of YF have again become uncommon likely because of decreases in occurrence of large YF outbreaks and decreases in travel observed during the COVID-19 pandemic.
#3 Predictors of mortality in patients with yellow fever: an observational cohort study – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31104909/
Yellow fever virus infection results in death in around 30% of symptomatic individuals. […] We identified clinical and laboratory predictors of mortality at hospital admission that could aid in the care of patients with yellow fever virus. Identification of these prognostic markers in patients could help clinicians prioritise admission to the intensive care unit, as patients often deteriorate rapidly. […] Older age, male sex, higher leukocyte and neutrophil counts, higher alanine aminotransferase, aspartate transaminase (AST), bilirubin, and creatinine, prolonged prothrombin time, and higher yellow fever virus RNA plasma viral load were associated with higher mortality. In a multivariate regression model, older age, elevated neutrophil count, increased AST, and higher viral load remained independently associated with death. All 11 (100%) patients with neutrophil counts of 4000 cells per mL or greater and viral loads of 51 log10 copies/mL or greater died (95% CI 72-100), compared with only three (11%) of 27 (95% CI 2-29) among patients with neutrophil counts of less than 4000 cells per mL and viral loads of less than 51 log10 copies/mL.
#4 Urban yellow fever outbreakâDemocratic Republic of the Congo, 2016: Towards more rapid case detection | PLOS Neglected Tropical Diseases
https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0007029
Between December 2015 and July 2016, a yellow fever (YF) outbreak affected urban areas of Angola and the Democratic Republic of the Congo (DRC). […] As jaundice appeared late, the majority of cases were diagnosed too late for supportive care and prompt vector control. In areas with known local YF transmission, a suspected case definition without jaundice as essential criterion could facilitate earlier YF diagnosis, care and control. […] Yellow fever is a mosquito-borne viral infection characterized by fever, followed after several days by jaundice, liver or kidney failure, shock or bleeding in up to 25% of cases. […] Patients were diagnosed too late for effective supportive care and to guide potential vector control measures. […] By the time infected patients with severe symptoms received appropriate healthcare (median time to hospitalization 17 days after symptom onset), the 12 to 15 critical days to prevent death through supportive care had already passed.
#5 Urban yellow fever outbreakâDemocratic Republic of the Congo, 2016: Towards more rapid case detection | PLOS Neglected Tropical Diseases
https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0007029
A case definition in which jaundice would no longer be the main clinical criterion would allow more rapid detection of cases in districts where local transmission of YF is established. […] Improving early access to healthcare and developing case definitions that do not include jaundice as essential criterion, in areas where urban YF transmission is established, will facilitate early case detection and management.
#6 Yellow Fever | Yellow Book | CDC
https://www.cdc.gov/yellow-book/hcp/travel-associated-infections-diseases/yellow-fever.html
The risk of acquiring YF during travel is difficult to predict because of variations in ecologic determinants of virus transmission. For a 2-week stay, the estimated risks for illness and for death due to YF for an unvaccinated traveler visiting an endemic area are as follows: for West Africa, risk for illness is 50 per 100,000 and risk for death is 10 per 100,000; for South America, risk for illness is 5 per 100,000 and risk for death is 1 per 100,000. These estimates are based on the risk to resident populations, often during peak transmission season, and might not accurately reflect the risk to travelers who have a different immunity profile, who follow mosquito bite precautions, who have less outdoor exposure, or who travel during off-peak periods. A traveler’s risk for becoming infected is likely greater when outbreaks are occurring at their destination.
#7 Systems biology approach predicts immunogenicity of the yellow fever vaccine in humans | Nature Immunology
https://www.nature.com/articles/ni.1688
A major challenge in vaccinology is to prospectively determine vaccine efficacy. […] Vaccination induced genes that regulate virus innate sensing and type I interferon production. […] Computational analyses identified a gene signature, including complement protein C1qB and eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4an orchestrator of the integrated stress responsethat correlated with and predicted YF-17D CD8+ T cell responses with up to 90% accuracy in an independent, blinded trial. […] A distinct signature, including B cell growth factor TNFRS17, predicted the neutralizing antibody response with up to 100% accuracy. […] These data highlight the utility of systems biology approaches in predicting vaccine efficacy.