Selektywna niedobór iga – Patofizjologia i mechanizm

Selektywna niedobór iga
Patofizjologia i mechanizm

Selektywny niedobór IgA (SIgAD) jest najczęstszym pierwotnym niedoborem odporności, definiowanym jako stężenie IgA w surowicy poniżej 0,07 mg/ml przy prawidłowych poziomach innych klas immunoglobulin. Patogeneza SIgAD jest heterogenna i obejmuje defekt różnicowania limfocytów B, prowadzący do zahamowania przełączania klas na IgA oraz niedojrzały fenotyp komórek B z ekspresją IgM i IgD, ale brakiem zdolności do produkcji IgA. Kluczową rolę odgrywają zaburzenia w sieci cytokin, w tym niedobory IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, TGF-β oraz IL-21, które wpływają na przełączanie klas i różnicowanie komórek plazmatycznych. Ponadto, dysfunkcja limfocytów T pomocniczych (Th) i regulatorowych (Treg) oraz komponenty wrodzonego układu odpornościowego, takie jak cytokiny BAFF i APRIL, mają istotne znaczenie w patogenezie. Genetycznie SIgAD wiąże się z mutacjami w genach JAK3, RAG1/2, TAC1, CXCR4, STAT1 oraz polimorfizmami w TNFRSF13B (TACI), a także z haplotypem HLA 8.1 (A1, B8, DR3, DQ2), który jest wspólny dla innych chorób autoimmunologicznych, co sugeruje mechanizmy autoimmunologiczne w etiologii choroby.

Patogeneza selektywnego niedoboru IgA

Selektywny niedobór IgA (SIgAD) jest najczęstszym pierwotnym niedoborem odporności, charakteryzującym się poziomem IgA w surowicy poniżej 0,07 mg/ml przy prawidłowych stężeniach pozostałych klas immunoglobulin. Mimo powszechnego występowania, dokładny mechanizm patogenetyczny tej choroby pozostaje nie w pełni wyjaśniony. SIgAD jest uważany za „chorobę heterogenną” ze względu na różnorodność mechanizmów prowadzących do wspólnego rezultatu – niedoboru IgA¹.

Defekt dojrzewania komórek B

Centralną cechą patogenezy selektywnego niedoboru IgA jest zahamowanie różnicowania komórek B. Pacjenci z SIgAD mają prawidłową liczbę prekursorów komórek B posiadających na powierzchni IgA, jednak występuje u nich głęboki deficyt w końcowym różnicowaniu do komórek plazmatycznych wydzielających IgA¹². Komórki B u osób z niedoborem IgA wykazują niedojrzały fenotyp z jednoczesną ekspresją IgM i IgD, i nie mogą w pełni rozwinąć się w komórki plazmatyczne wydzielające IgA¹.

Molekularne analizy różnicowania komórek B u pacjentów z selektywnym lub częściowym niedoborem IgA sugerują, że zmniejszony poziom ekspresji transkryptów germinalnych alfa przed przełączeniem klas (class switch) może być kluczowy dla patogenezy SIgAD¹. U pacjentów z niedoborem IgA stwierdza się zahamowanie rozwoju komórek B na etapie, w którym współwystępuje ekspresja powierzchniowych IgM, IgD, a także IgA, bez zdolności do przekształcenia się w komórki plazmatyczne wydzielające IgA¹.

Rola czynników transkrypcyjnych i cytokin

Nieprawidłowości w sieci cytokin odgrywają istotną rolę w patogenezie SIgAD. Zaproponowano, że brak IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, TGF-β, a ostatnio również IL-21 przyczynia się do rozwoju niedoboru IgA¹². Interesujące jest, że stymulacja IL-21 wykazała zdolność do indukowania przełączania klas rekombinacji (class switch recombination, CSR) na IgG i IgA oraz różnicowania komórek plazmatycznych wydzielających IgA i IgG, przywracając produkcję immunoglobulin ex vivo u pacjentów z niedoborem IgA i pospolitym zmiennym niedoborem odporności (CVID)¹².

Przełączanie klas na IgA (CSR) zachodzi poprzez zaangażowanie różnych receptorów, czynników transkrypcyjnych i cytokin, takich jak receptor toll-podobny, receptor komórek B (BCR), tlenek azotu (NO), kwas retinowy (RA), IL-6, TACI, BAFF, ligand indukujący proliferację (APRIL) i limfopoetyna zrębu grasicy¹. Zaburzenia szlaków sygnałowych lub defekty receptorów każdego z tych komponentów mogą być zaangażowane w patogenezę SIgAD.

Rola komórek T w patogenezie

Oprócz wewnętrznych defektów dojrzewania komórek B, dysfunkcja pomocniczych limfocytów T (Th) i regulatorowych limfocytów T (Treg) również została zaobserwowana w SIgAD¹. Literatura sugeruje, że supresja komórek B przez komórki T występuje w pewnym stopniu¹². Upośledzona produkcja przeciwciał może być związana ze zmniejszoną lub zaburzoną aktywnością pomocniczą limfocytów T, co potwierdzają niedawne badania, w których pacjenci pediatryczni i dorośli mieli zmniejszoną liczbę komórek Th1 i Th17 w porównaniu z grupą kontrolną¹.

Zmniejszona liczba komórek Treg może przyczyniać się do patogenezy SIgAD¹. Związek między niedoborem IgA a autoimmunizacją może być wyjaśniony związkiem między SIgAD a nieprawidłową regulacją komórek T, szczególnie w komórkach T regulatorowych i zmniejszoną liczbą przełączonych komórek B pamięci¹.

Udział układu odporności wrodzonej

Niedawno wykazano, że komponenty wrodzonego układu odpornościowego są kluczowo zaangażowane w SIgAD i są wykrywalne już u noworodków/bardzo małych niemowląt¹. Istotnym spostrzeżeniem jest to, że rekombinacja przełączania izotypów na IgA może zachodzić w sposób niezależny od komórek T, ponieważ cytokiny promujące przełączanie (np. BAFF, APRIL) są uwalniane z komórek dendrytycznych i wrodzonych komórek limfoidalnych (ILC)¹.

Wrodzone komórki limfoidalne (ILC) są grupą komórek w błonie śluzowej jelita, które odgrywają ważną rolę w indukowaniu odporności i stanu zapalnego¹. Przewód pokarmowy jest siedliskiem większości bakterii komensalnych, a miejscowy układ odpornościowy błon śluzowych jest uważany za kluczowy w utrzymaniu homeostazy jelitowej¹.

Podłoża genetyczne

Podłoże genetyczne selektywnego niedoboru IgA pozostaje nie w pełni wyjaśnione¹². Badania rodzinne były niespójne; niektóre przypadki wydają się być dziedziczone autosomalnie dominująco, podczas gdy inne autosomalnie recesywnie¹. Ogólnie jednak selektywny niedobór IgA jest chorobą, w której wiele różnych nieprawidłowości genetycznych może być przyczynowo powiązanych¹.

Zaobserwowano mutacje chromosomowe w genach JAK3, RAG1, RAG2, TAC1, CXCR4 i STAT1¹². Powoduje to nieprawidłowe sygnalizowanie cytokin/stanu zapalnego w regulatorach takich jak BAFF i TAC1, które między innymi promują przełączanie i produkcję immunoglobulin¹².

Mutacje w genie aktywatora transmembranowego i modulatora wapnia oraz interaktora ligandu cyklofiliny (TACI, TNFRSF13B) zostały znalezione zarówno u podgrupy pacjentów z niedoborem IgA, jak i CVID¹². TACI jest zaangażowany w niezależne od komórek T przełączanie klas, dlatego mutacja w TACI może być związana z SIgAD¹.

Związek z układem HLA

Selektywny niedobór IgA jest silnie związany z regionem głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), w szczególności z haplotypem ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-B8, DR3, DQ2 (8.1). Do 45% pacjentów z SIgAD ma co najmniej jedną kopię tego haplotypu w porównaniu do 16% w populacji ogólnej¹.

Co ciekawe, przodkowy haplotyp 8.1 jest również związany z chorobą Gravesa-Basedowa (GD), toczniem rumieniowatym układowym (SLE), cukrzycą typu 1 (T1D) i celiakią (CD). Ponadto, telomeryczne fragmenty tego haplotypu zawierają również czynnik ryzyka miastenii gravis (MG) i reumatoidalnego zapalenia stawów (RA)¹.

Niedawne badanie kwestionujące często sugerowane wyższe ryzyko niedoboru IgA z haplotypem HLA8 DR3 wykazało, że niedobór IgA nie jest związany z określonym haplotypem; raczej ryzyko jest związane ze wspólnym rozszerzonym haplotypem MHC HLA A1, B8, DR3 i DQ2 (haplotyp 8.1) działającym w sposób mnożący¹.

Mechanizmy autoimmunologiczne

W badaniu obejmującym łącznie 772 pacjentów z SIgAD i 1976 osób kontrolnych, badacze przeanalizowali 118 zwalidowanych loci autoimmunologicznych niezwiązanych z HLA i znaleźli znaczące wzbogacenie związku z loci autoimmunologicznymi w porównaniu z loci nieautoimmunologicznymi (p = 9,0 x 10(-4)) lub losowymi SNP w całym genomie (p < 0,0001), co potwierdza hipotezę, że mechanizmy autoimmunologiczne mogą przyczyniać się do patogenezy SIgAD¹.

Zarówno geny MHC, jak i geny niezwiązane z MHC przyczyniają się do podatności na chorobę¹. Te ostatnie wykazują wyraźne nakładanie się z genami związanymi z różnymi zaburzeniami autoimmunologicznymi, w tym chorobą Gravesa-Basedowa, toczniem rumieniowatym układowym, cukrzycą typu 1 i celiakią, co sugeruje wspólne mechanizmy patofizjologiczne¹.

Mechanizm leżący u podstaw indukcji SIgAD pozostaje nieuchwytny. Jest jednak prawdopodobne, że proces patofizjologiczny obejmuje przełamanie tolerancji wobec samego IgA (ponieważ 30% pacjentów z SIgAD ma wykazywalne miana przeciwciał IgG przeciwko IgA) lub jednego z czynników zaangażowanych w proces przełączania (takich jak ligand indukujący proliferację [APRIL] lub czynnik aktywujący komórki B [BAFF])¹.

Nabyta postać SIgAD

Chociaż selektywny niedobór IgA jest zazwyczaj dziedziczny, istnieją również przypadki niedoboru IgA wywołanego lekami¹². Leki takie jak fenytoina, sulfasalazyna, złoto i penicylamina mogą prowadzić do nabytego niedoboru IgA u niektórych pacjentów¹.

Interesująca hipoteza sugeruje, że przeciwciała przeciwko ludzkiemu IgA znajdowane u osób z niedoborem IgA były pierwotnie wytwarzane przeciwko ksenogenicznemu IgA, a konkretnie bydlęcemu IgA znajdującemu się w produktach wołowych w diecie¹. W tym mechanizmie SIgAD z przeciwciałami anty-IgA byłby nabytym niedoborem odporności, zainicjowanym przez przeciwciała reagujące krzyżowo spożywane w diecie¹.

Mechanizmy molekularne w SIgAD

Selektywny niedobór IgA występuje z powodu defektu w produkcji immunoglobuliny A (IgA), chociaż inne izotypy immunoglobulin mogą być wytwarzane przez komórki B¹. Głównym defektem u osób z SIgAD jest zaburzenie dojrzewania z komórki B wyrażającej IgA (IgA+) do komórki plazmatycznej wydzielającej IgA, co może być związane z procesem alternatywnego splicingu mRNA w komórkach B wydzielających IgA i powoduje generowanie komórek B z błonowym IgA+, ale nie wydzielanych przeciwciał IgA¹.

Uszkodzenia molekularne wpływające na produkcję IgA

Główne obszary dotknięte chorobą, które prowadzą do niedoboru IgA, koncentrują się wokół proliferacji komórek B, dojrzewania i produkcji immunoglobulin¹². Bez względu na czynnik przyczynowy, cel pozostaje ten sam; jest to albo proliferacja komórek B, dojrzewanie komórek B (przełączanie IgA), albo produkcja IgA przez komórki plazmatyczne¹².

Ponadto, proponuje się, że częściowy niedobór IgA powstaje z powodu zahamowania rozwoju komórek B po przejściu klasy¹. Inna perspektywa sugeruje, że nasilone zubożenie subpopulacji komórek B może być przyczyną niedoboru¹.

Przezszpikowe przekazywanie niedoboru IgA

Hammarström i współpracownicy (1985) zaobserwowali przeniesienie niedoboru IgA z siostry na brata, który otrzymał przeszczep szpiku kostnego z powodu niedokrwistości aplastycznej. Analiza Southern blot wykazała obecność genów IgA u obojga dzieci; stąd defekt może dotyczyć różnicowania limfoidalnych komórek macierzystych¹. Nieprawidłowość wydaje się obejmować komórki macierzyste, ponieważ może być przekazywana przez przeszczep szpiku kostnego¹.

Polimorfizmy genetyczne i ich wpływ

Polimorfizmy w TNFRSF13B prawdopodobnie wpływają na części wrodzonego i adaptacyjnego układu odpornościowego¹. Niedawno zdefiniowano wspólny locus ryzyka białka 4 związanego z cytotoksycznymi limfocytami T – indukowalnego kostymulatora w niedoborze IgA i CVID¹.

W świetle zmienności wzorców dziedziczenia i braku zidentyfikowanego pierwotnego defektu genetycznego, prawdopodobne jest, że niedobór IgA reprezentuje heterogenną grupę nieprawidłowości genetycznych, takich jak CVID¹. Badania wieloprzypadkowych rodzin pacjentów z SIgAD wykazały wyższą częstość występowania CVID wśród bliskich krewnych niż w populacji ogólnej¹.

Przejście z SIgAD do CVID

Wiadomo, że niedobór IgA może postępować do CVID, co potwierdza pogląd, że niedobór IgA i CVID leżą w spektrum tej samej choroby¹². Dowody wspólnej patogenezy CVID i SIgAD obejmują wspólne allele podatności genów głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy III (locus D)¹.

Znaczna liczba pacjentów wykazała odwrócenie choroby w kompleksowym badaniu przeprowadzonym w Szwecji, mimo że diagnoza SIgAD została postawiona po 4. roku życia¹. Nasze badanie wykazało, że niektórzy pacjenci zdiagnozowani z częściowym SIgAD mogą przejść do selektywnego SIgAD, podczas gdy inni w grupie selektywnej mogą przejść do częściowego niedoboru¹.

Czynniki ryzyka i mechanizmy kompensacyjne

Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju SIgAD i CVID jest pozytywny wywiad rodzinny i zaleca się rutynowe badania przesiewowe rodzin pacjentów z SIgAD i CVID¹. Historia rodzinna selektywnego niedoboru IgA zwiększa ryzyko wystąpienia tego stanu. Pewne warianty genów wydają się być powiązane z selektywnym niedoborem IgA, ale żaden gen nie jest znany jako bezpośrednio powodujący ten stan¹.

Mechanizmy kompensacyjne w SIgAD

Zdolność wielu pacjentów z SIgAD do uniknięcia infekcji układu oddechowego może być związana z mechanizmami kompensacyjnymi na powierzchni błony śluzowej układu oddechowego i/lub kompensacyjnym zwiększeniem ilości IgG¹. Nieznacznie podwyższony poziom IgG jest najprawdopodobniej kompensacyjny dla niedoboru IgA¹.

Chociaż wydzielnicza immunoglobulina A (IgA) jest ważna w odporności błon śluzowych, selektywny niedobór IgA jest najczęstszym pierwotnym niedoborem odporności u ludzi. Przyczyny tego są nieznane, ale inne kompensacje immunologiczne mogą zapewnić wystarczającą lub całkowitą restytucję. Alternatywnie, możliwe jest, że sam niedobór IgA może nie predysponować do choroby, ale dodatkowe nieprawidłowości immunologiczne mogą występować u osób z objawami¹.

SIgAD i podklasy IgG

Niedobór IgA i niedobór podklas IgG mogą występować razem, powodując cięższe infekcje¹. Fakt, że wszyscy pacjenci z całkowitym niedoborem podklas IgG należeli do grupy pacjentów z selektywnym SIgAD i, jak wspomniano wcześniej, wskaźniki poważnych infekcji okazały się wyższe w grupie selektywnego SIgAD, podkreśla potrzebę ścisłego monitorowania grupy selektywnego SIgAD, ponieważ są oni uważani za osoby o wyższym ryzyku¹.

Reakcje na transfuzje krwi

Osoby z selektywnym niedoborem IgA są narażone na reakcje na transfuzje krwi lub preparaty krwiopochodne. Ponieważ organizm osoby nie wytwarza IgA, układ odpornościowy może postrzegać go jako obcą substancję w transfuzji krwi lub innym leczeniu preparatami krwiopochodnymi¹.

Osoby z całkowitym niedoborem IgA mogą wytwarzać przeciwciała anty-IgA, jeśli otrzymają produkty krwiopochodne i immunoglobuliny. Może to prowadzić do alergii lub zagrażającego życiu wstrząsu anafilaktycznego. Mogą jednak bezpiecznie otrzymywać immunoglobuliny pozbawione IgA¹².

Inne aspekty mechanizmu selektywnego niedoboru IgA

Znaczna zmienność w manifestacjach klinicznych sugeruje istnienie wielu mechanizmów przyczyniających się do patogenezy SIgAD¹. Badanie wykazało nieprawidłowości różnicowania w podgrupach komórek B u 18,1% (4 z 22) badanych pacjentów¹. Analiza podgrupy limfocytów B jest istotnym biomarkerem w prognozie klinicznej według najnowszych badań¹.

Rola w zespołach z uszkodzeniem DNA

Niedobór IgA jest szczególnie zauważalnym aspektem ataksji-teleangiektazji i pokrewnych zaburzeń, w których mutacje w mechanizmach przetwarzania/naprawy DNA zakłócają rearanżacje genów immunoglobulinowych i receptorów komórek T¹. Niedobór IgA był również związany z zespołem ataksji-teleangiektazji. Chociaż czynniki genetyczne leżące u podstaw tych zaburzeń nie są dokładnie znane, defekt wydaje się obejmować przełączanie klas immunoglobulin na poziomie komórki macierzystej¹.

Przezbłoczynowe przekazywanie niedoboru IgA

W raporcie z 1991 roku dotyczącym dwóch matek z SIgAD, de Laat sugeruje, że przezłożyskowe przejście przeciwciał anty-IgA może również powodować SIgAD u niemowlęcia poprzez indukcję nadmiernej aktywności supresorowej komórek T specyficznych dla IgA¹.

Wpływ czynników środowiskowych

Istnieją dowody, że narażenie zawodowe na benzen może przyczyniać się do SIgAD. Pracownicy zajmujący się konserwacją zbiorników ładunkowych zawierających pozostałości ropy naftowej byli narażeni na benzen, co udokumentowano na podstawie próbek krwi i moczu oraz pomiarów narażenia¹.

Pewne leki stosowane w leczeniu napadów, padaczki lub reumatoidalnego zapalenia stawów mogą powodować selektywny niedobór IgA u niektórych osób. Niedobór może utrzymywać się po zaprzestaniu przyjmowania leku¹.

Modulacja chorób autoimmunologicznych

Teoretycznie te zaburzenia autoimmunologiczne wynikają z nawracających infekcji z ponowną ekspozycją na obce antygeny, które powinny były zostać usunięte przez IgA. Alternatywnie, ten sam podstawowy defekt, który powoduje SIgAD, może również prowadzić do rozwoju zaburzeń autoimmunologicznych, ale dokładna patogeneza pozostaje niejasna¹.

Patogeneza chorób kłębuszkowych w SIgAD jest nadal słabo zrozumiana. W jednym z opisanych przypadków nie znaleziono bezpośrednich dowodów na patogenetyczne powiązanie między SIgAD a błoniasto-rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem nerek. Można jedynie spekulować o związku z krążącymi kompleksami immunologicznymi, które są obecne u 50-60% pacjentów z selektywnym SIgAD¹.

Występowanie SIgAD u pacjentów z cukrzycą typu 1 (DM) zostało wykazane w kilku publikacjach, chociaż częstość występowania i inne kliniczne manifestacje SIgAD różnią się w zależności od populacji¹. Badanie wykazało, że pacjenci z niskim poziomem IgA wymagają dalszych powtórnych badań poziomu IgA w celu wykluczenia SIgAD. Dzieci z SIgAD i DM powinny być monitorowane pod kątem manifestacji autoimmunologicznych, które mogą wpływać na przebieg i konsekwencje choroby¹.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Selective IgA Deficiency – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538205/
IgA deficiency has been likened to a „Heterogenous Disease” due to its variety of mechanisms, a disease with a common result to a multitude of pathogenic approaches. The major areas so affected that lead to IgA deficiency center around B-cell proliferation, maturation, and the production of immunoglobulin. B-cell proliferation can often be affected by medications. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody, has been shown to cause an immunodeficient state by depleting the B-cell population. […] No matter the causative agent, the target remains the same; it is either B-cell proliferation, B-cell maturation (IgA switching), or Plasma cell production of IgA. Targeting one or more of these mechanisms has the propensity to cause IgA deficiency. […] Primary IgA deficiency is thought to result from a lack of B-cell maturation. The other literature has suggested that T-cell suppression of B-cell maturation occurs to a degree.
#1
https://www.omim.org/entry/137100
Hammarstrom and Smith (1999) stated that in about two-thirds of cases, selective IgA deficiency does not lead to an increased occurrence of infections, whereas the remaining patients suffer from bacterial infections in both the upper and lower respiratory tract. […] A central feature in the pathogenesis of IgA deficiency is an arrest of B-cell differentiation. Affected individuals have a normal number of IgA-bearing B-cell precursors, but a profound deficit in the terminal differentiation of IgA-secreting plasma cells. […] Hammarstrom et al. (1985) observed transfer of IgA deficiency from a sister to a brother who received bone marrow transplant for aplastic anemia. Southern blot analysis showed the presence of the IgA genes in both children; hence, the defect may be in lymphocyte stem cell differentiation.
#1 Selective immunoglobulin A deficiency – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Selective_immunoglobulin_A_deficiency
Selective IgA deficiency is inherited in less than half of cases, but has been associated with differences in chromosomes 18, 14 and 6. […] In IgA-deficient patients, the common finding is a maturation defect in B cells to produce IgA. In IgA deficiency, B cells express IgA; however, they are of immature phenotype with the coexpression of IgM and IgD, and they cannot fully develop into IgA-secreting plasma cells. […] There is an inherited inability to produce immunoglobulin A (IgA), a part of the body’s defenses against infection at the body’s surfaces (mainly the surfaces of the respiratory and digestive systems). As a result, bacteria at these locations are somewhat more able to cause disease.
#1 Immunoglobulin A Deficiency: Background, Pathophysiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/136580-overview
Selective immunoglobulin A deficiency (SIgAD) is a primary immunodeficiency disease presumed to result from a failure of terminal differentiation in IgA-positive B cells. […] Most patients with IgAD have a normal number of B cells expressing surface IgA in their blood, but the amount of surface IgA on each B cell is markedly decreased. Based on animal studies, the failure of B cells to terminally differentiate into IgA-secreting plasma cells may be due to the lack of effects caused by co-stimulatory molecules or cytokines such as IL-4, IL-6, IL-7, or IL-10. […] Molecular analyses of B-cell differentiation in a small number of patients with selective or partial IgAD suggest that decreased expression level of alpha germline transcripts before a class switch might be critical for the pathogenesis of some patients with SIgAD.
#1 Selective immunoglobulin A deficiency – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Selective_immunoglobulin_A_deficiency
Several studies were carried out to establish the mechanism involved in selective IgA immunodeficiency but the exact pathogensis is still not clear. […] SIgAD has been attributed to an intrinsic B cell lymphocyte defect, T cell lymphocyte abnormalities and most recently an impairment in cytokines regulation indicating that it is a heterogenous dysfunction. […] The most common pathological process involved in patients with selective immunoglobulin A deficiency is a maturation defect in B cells to produce IgA. […] Normally, the surface immunoglobulins are acquired in a sequential manner in B- cell differentiation. The first surface immunoglobulin to appear on B cells is IgM, as the cells mature they acquire surface IgD and sometimes IgA or IgG. A fully differentiated B cell performs a specific function which means it would bear a specific surface immunoglobulin. It is found that Patients with sIgAD have B cells arrested at a stage where they co-express surface IgM, IgD as well as IgA and do not develop into IgA secreting plasma cells. […] The abnormality appears to involve stem cells as it can be passed on by bone marrow transplantation. […] Cytokine dysregulation such as lack of IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, TGF-b and most recently IL-21 is suggested to play a role in SIgAD.
#1 Selective IgA Deficiency
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2821513/
In IgA deficiency, a maturation defect in B cells to produce IgA is commonly observed. […] The genetic basis of IgA deficiency remains to be clarified. Better understanding of the production and function of IgA is essential in elucidating the disease mechanism in IgA deficiency. […] In IgA-deficient patients, the common finding is a maturation defect in B cells to produce IgA. […] An intrinsic B cell defect, T helper cell dysfunction, and suppressor T cells have all been reported in IgA deficiency. […] Abnormalities in the cytokine network such as lack of IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, TGF-, and most recently IL-21 have also been proposed to play a role in IgA deficiency. […] It is interesting that IL-21 stimulation has been shown to induce class switch recombination to IgG and IgA and differentiation of IgA and IG secreting plasma cells with restoration of immunoglobulin production ex vivo in patients with IgA deficiency and common variable immunodeficiency (CVID).
#1 Selective IgA Deficiency and Allergy: A Fresh Look to an Old Story
https://www.mdpi.com/1648-9144/58/1/129
IgA CSR occurs by engagement of different receptors, transcription factors and cytokines such as the toll-like receptor, B cell receptor (BCR), nitric oxide (NO), retinoic acid (RA), IL-6, TACI, BAFF, A proliferation-inducing ligand (APRIL) and thymic stromal lymphopoietin. […] Therefore, disturbed signaling pathways or receptor defects of each of these components might be involved in patients living with SIgAD. […] In addition to intrinsic maturation defects of B lymphocytes, dysfunction of T helper (th) and regulatory T lymphocytes (T regs) has also been observed in SIgAD. […] Indeed, defective antibody production may be related to a decreased or compromised T helper activity as evidenced by a recent study where adult and pediatric patients had reduced Th1 and Th17 cells compared to controls. […] A decreased number of T regs could contribute to pathogenesis of SIgAD.
#1 Demographic Features, Clinical, and Laboratory Findings of Partial and Selective IgA Deficiency in Children – The Journal of Pediatric Research
https://jpedres.org/articles/demographic-features-clinical-and-laboratory-findings-of-partial-and-selective-iga-deficiency-in-children/doi/jpr.galenos.2024.89137
The association between IgAD and autoimmunity may be explained by the relationship between IgAD and abnormal T-cell regulation, particularly in regulatory T-cells and reduced switching memory B-cells. […] Our study showed abnormalities with differentiation in B-cell subgroups in 18.1% (4 out of 22) of the patients investigated. […] B lymphocyte subgroup analysis is an essential biomarker in clinical prognosis according to recent studies.
#1 Frontiers | Innate Mechanisms in Selective IgA Deficiency
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.649112/full
Selective IgA deficiency (SIgAD), characterized by a serum IgA level below 0.07 mg/ml, while displaying normal serum levels of IgM and IgG antibodies, is the most frequently occurring primary immunodeficiency that reveals itself after the first four years after birth. […] However, recently it was shown that components of the innate immune system are crucially involved in this condition and these are detectable already in newborns/very young infants. […] Even though SIgAD is so prevalent, the underlying cause of SIgAD and its heterogeneity in expression of clinical manifestations is still unknown. […] Therefore, this review focusses on the characteristics of innate immune system driving T-cell independent IgA production and providing a mechanism underlying the development of SIgAD. […] An important insight is that isotype switch recombination to IgA was shown to occur in a T-independent manner as switch promoting cytokines (e.g., BAFF, APRIL) released from dendritic cells and innate lymphoid cells (ILC).
#1 Frontiers | Innate Mechanisms in Selective IgA Deficiency
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.649112/full
The innate lymphoid cells (ILCs) are a group of cells in the intestinal mucosa that play important roles in inducing immunity and inflammation. […] The gastrointestinal tract harbors most of the commensal bacteria and the local mucosal immune system is considered crucial in the maintenance of intestinal homeostasis. […] SIgAD is a disease where multiple different genetic abnormalities can be causally linked. […] In general, however, normal numbers of B cells are found in individuals with IgA deficiency. […] The main defect in individuals with SIgAD is a defect in the maturation from an IgA expressing (IgA+) B cell into an IgA secreting plasma cell that might be related to the process of alternative splicing of mRNA in IgA-secreting B cells and this results in the generation of membrane bound IgA+ B-cells but not secreted IgA antibodies. […] TACI is involved in T cell independent class switching and hence, a mutation in TACI could be involved in SIgAD. […] Polymorphisms in TNFRSF13B are likely to affect parts of the innate and the adaptive immune system.
#1 Selective IgA Deficiency – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538205/
Familial studies have been inconsistent; some cases appear to be autosomal dominant, while others are autosomal recessive. Chromosome mutations have been noted in JAK3, RAG1, RAG2, TAC1, CXCR4, and STAT1. This causes abnormal cytokines/inflammatory signaling in regulators such as BAFF and TAC1 that, amongst others, promote immunoglobulin switching and production.
#1 Selective IgA Deficiency
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2821513/
There is a not well-defined genetic susceptibility in IgA deficiency. […] Mutations in transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI, TNFRSF13B) have been found both in a subset of patients with IgA deficiency or CVID. […] However, it is controversial whether TACI mutations have a cause-effect relationship with IgA deficiency or CVID. […] Recently, a shared cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4-inducible costimulator risk locus in IgA deficiency and CVID has been defined. […] It is also known that IgA deficiency may progress to CVID, supporting the notion that IgA deficiency and CVID lie in the spectrum of the same disease.
#1 Selective IgA Deficiency in Autoimmune Diseases | Molecular Medicine | Full Text
https://molmed.biomedcentral.com/articles/10.2119/molmed.2011.00195
Selective immunoglobulin A deficiency (IgAD) is the most common primary immunodeficiency in Caucasians. Genetic factors are important for the development of both IgAD and various autoimmune disorders, including GD, SLE, T1D, CD, MG and RA, and a strong association with the major histocompatibility complex (MHC) region has been reported. In addition, non-MHC genes, such as interferon-induced helicase 1 (IFIH1) and c-type lectin domain family 16, member A (CLEC16A), are also associated with the development of IgAD and some of the above diseases. This indicates a possible common genetic background. […] IgAD is strongly associated with the major histocompatibility complex (MHC) region, in particular with the human leukocyte antigen (HLA)-B8, DR3, DQ2 (8.1) haplotype, and up to 45% of IgAD patients have at least one copy of this haplotype compared to 16% in the general population.
#1 Selective IgA Deficiency in Autoimmune Diseases | Molecular Medicine | Full Text
https://molmed.biomedcentral.com/articles/10.2119/molmed.2011.00195
Interestingly, the ancestral 8.1 haplotype is also reported to be associated with Graves disease (GD), systemic lupus erythematosus (SLE), type 1 diabetes (T1D) and celiac disease (CD). In addition, telomeric portions of this haplotype have also been shown to contain a risk factor for myasthenia gravis (MG) and rheumatoid arthritis (RA). […] A common genetic background for selected autoimmune disorders, such as GD, SLE, T1D, CD and potentially MG and RA, involving both MHC and non-MHC encoded genes, has previously been suggested. […] The mechanism underlying the induction of IgAD still remains elusive. It is however likely that the pathophysiological process involves a break of tolerance against IgA itself (since 30% of IgAD patients have demonstrable titers of IgG antibodies against IgA) or one of the factors involved in the switching process (such as a proliferation-inducing ligand [APRIL] or B-cell activating factor [BAFF]).
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s10875-009-9357-x
A recent study questioning the frequently implied higher risk for IgA deficiency with the HLA8 DR3 haplotype has shown that IgA deficiency is not associated with a distinct haplotype; rather, the risk is conferred by the common extended MHC haplotype HLA A1, B8, DR3, and DQ2 (the 8.1 haplotype) acting in a multiplicative manner.
#1
https://www.omim.org/entry/137100
In a study involving a total of 772 patients with IGAD and 1,976 controls, Ferreira et al. (2010) surveyed 118 validated non-HLA autoimmunity loci and found significant enrichment of association with autoimmunity loci as compared to nonautoimmunity loci (p = 9.0 x 10(-4)) or random SNPs across the genome (p less than 0.0001), supporting the hypothesis that autoimmune mechanisms may contribute to the pathogenesis of IGAD.
#1
https://journals.lww.com/co-allergy/FullText/2012/12000/IgA_deficiency___what_is_new_.6.aspx?generateEpub=Article%7Cco-allergy:2012:12000:00006%7C10.1097/aci.0b013e3283594219%7C
Both major histocompatibility complex (MHC) and non-MHC genes contribute to susceptibility to the disease. […] The latter show a marked overlap with genes associated with a variety of autoimmune disorders including Graves disease, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes and celiac disease, suggesting common pathophysiological mechanisms. […] Various cytokines, recently shown to include interleukin 21, can induce IgA synthesis in vitro in cells from patients with IgAD, suggesting a regulatory basis of the disease. […] The involvement of genes associated with autoimmunity may suggest that IgAD in itself is an autoimmune disease.
#1 Selective deficiency of IgA: MedlinePlus Medical EncyclopediaLock
https://medlineplus.gov/ency/article/001476.htm
Selective deficiency of IgA is the most common immune deficiency disorder. People with this disorder have a low or absent level of a blood protein called immunoglobulin A. […] Selective IgA deficiency is usually inherited, which means it is passed down through families. However, there are also cases of drug-induced selective IgA deficiency. […] It may be inherited as an autosomal dominant or autosomal recessive trait. It is usually found in people of European origin. It is less common in people of other ethnicities. […] No specific treatment is available. Some people gradually develop normal levels of IgA without treatment. […] Note: People with complete IgA deficiency may develop anti-IgA antibodies if given blood products and immunoglobulins. This may lead to allergies or life-threatening anaphylactic shock. However, they can safely be given IgA-depleted immunoglobulins. […] Selective IgA deficiency tends to be less severe than many other immunodeficiency diseases. […] People with IgA deficiency may develop antibodies to IgA. As a result, they can have severe, even life-threatening reactions to transfusions of blood and blood products.
#1 Selective IgA Deficiency – Immunology; Allergic Disorders – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/immunology-allergic-disorders/immunodeficiency-disorders/selective-iga-deficiency
Selective IgA deficiency involves B cell defects. Prevalence ranges from 1/100 to 1/1000 (1). […] Some patients have mutations in the TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor) gene. Selective IgA deficiency also commonly occurs in patients with certain HLA haplotypes; rare alleles or deletions of genes in the major histocompatibility complex (MHC) class III region are common. […] Medications such as phenytoin, sulfasalazine, gold, and penicillamine may lead to acquired IgA deficiency in some patients.
#1 Acquired selective IgA deficiency induced by dietary bovine IgA
https://rucore.libraries.rutgers.edu/rutgers-lib/23474/
Selective IgA deficiency (sIgAD) is the most common immunodeficiency in humans. Auto-reactive antibodies to human IgA are found in the serum of 20-40% of individuals with sIgAD. It is unknown whether these antibodies play a role in the pathogenesis of this immunodeficiency, and most researchers believe that they are secondary to the onset of sIgAD. However, it is possible that in these individuals, the anti-IgA antibodies are in fact responsible for the removal of IgA from serum, and are originally generated against xenogeneic IgA. […] These results strongly support the hypothesis that the anti-human IgA antibodies found in IgA-deficient individuals are originally produced against xenogeneic IgA, specifically bovine IgA found in dietary beef products. […] Thus, sIgAD with anti-IgA antibodies is an acquired immunodeficiency, initiated by cross-reactive antibodies consumed in the diet.
#1 Demographic Features, Clinical, and Laboratory Findings of Partial and Selective IgA Deficiency in Children – The Journal of Pediatric Research
https://jpedres.org/articles/demographic-features-clinical-and-laboratory-findings-of-partial-and-selective-iga-deficiency-in-children/doi/jpr.galenos.2024.89137
Immunoglobulin A deficiency (IgAD) occurs due to a defect in immunoglobulin A (IgA) production, although other immunoglobulin isotypes can be produced by B-cells. […] Although the pathogenesis has not been explained yet, defects of B-cells in terminal differentiation or transformation into IgA-producing plasma cells have been implicated. […] Furthermore, a decline in I germline transcription prior to class transformation has been identified as the underlying factor for selective IgAD. […] It is also proposed that partial IgAD arises due to the inhibition of B-cell development following class transition. […] Another perspective suggests that heightened depletion of B-cell subsets may be the underlying cause of the deficiency. […] Our study observed that some patients diagnosed with partial IgAD could switch to selective IgAD, while others in the selective group could switch to partial deficiency.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s10875-009-9357-x
In view of the variation in the inheritance patterns and the lack of an identified primary genetic defect, it is likely that IgA deficiency represents a heterogeneous group of genetic abnormalities such as CVID. […] Mutations in transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI, TNFRSF13B) have been found both in a subset of patients with IgA deficiency or CVID. […] However, it is controversial whether TACI mutations have a cause-effect relationship with IgA deficiency or CVID. […] It is also known that IgA deficiency may progress to CVID, supporting the notion that IgA deficiency and CVID lie in the spectrum of the same disease. […] Associations between IgA deficiency and certain major histocompatibility complex (MHC) class I, II, and III haplotypes have been proposed.
#1 Immunoglobulin A Deficiency: Background, Pathophysiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/136580-overview
The TACI receptor and 2 ligands (BAFF and APRIL) likely play a role in the pathogenesis of defective humoral immunity. […] Missense mutations in one allele of TACI were found in 4 of 19 unrelated individuals with CVID and in 1 of 16 individuals with SIgAD. […] IgAD has been noted to evolve into CVID and is often observed in pedigrees that contain individuals with CVID. […] Evidence for a common pathogenesis of CVID and IgAD include shared susceptibility alleles of major histocompatibility complex class III genes (D locus). […] Previous studies of multiple-case families of patients with IgAD showed a higher prevalence of CVID among close relatives than in the general population. […] The ability of many patients with SIgAD to avoid respiratory infections may relate to compensatory mechanisms at the respiratory mucosal surface and/or compensatory increases in IgG. […] An ongoing area of research is the immune response elicited by IgAD patients infected with SARS-CoV-2, as those patients may help illuminate the pathogenic mechanisms underlying the infectious process and the compensatory response to develop therapeutic strategies.
#1 Demographic Features, Clinical, and Laboratory Findings of Partial and Selective IgA Deficiency in Children – The Journal of Pediatric Research
https://jpedres.org/articles/demographic-features-clinical-and-laboratory-findings-of-partial-and-selective-iga-deficiency-in-children/doi/jpr.galenos.2024.89137
A substantial number of patients demonstrated reversals in a comprehensive study conducted in Sweden, despite the fact that a diagnosis of IgAD was made after the age of 4 years. […] The most significant risk factor for the development of IgAD and CVID is a positive family history and it is recommended that the families of IgAD and CVID patients undergo routine screening. […] This study observed that the patients complaints could begin over a wide age range, and most applied to a physician before 4 years of age. […] This interval shows that awareness is not enough for both families and physicians. […] IgAD and IgG subgroup deficiency can be seen together, causing more severe infections. […] The fact that all of the patients with complete IgG subclass deficiency belonged to the selective IgAD patient group and that, as previously mentioned, the rates of serious infections were found to be higher in the selective IgAD group highlights the need for close monitoring of the selective IgAD group as they are considered to be at higher risk.
#1 Selective IgA deficiency – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/selective-iga-deficiency/symptoms-causes/syc-20362236
Selective IgA deficiency happens when immune system cells don’t produce any or produce very few IgA antibodies. The exact reason cells don’t produce these antibodies isn’t known. […] Certain medicines used to treat seizures, epilepsy or rheumatoid arthritis may cause selective IgA deficiency in some people. The deficiency may continue after the medicine is no longer taken. […] A family history of selective IgA deficiency increases the risk of the condition. Certain variations of genes appear to be linked to selective IgA deficiency, but no gene is known to directly cause the condition. […] People with selective IgA deficiency are at increased risk of other long-term conditions. These include: […] People with selective IgA deficiency are at risk of reactions to blood transfusions or blood products. Because a person’s body doesn’t make IgA, the immune system may see it as a foreign substance in a blood transfusion or other treatment with blood products.
#1
http://www.aaaai.org/Allergist-Resources/Ask-the-Expert/Answers/2024/edema
Selective IgA deficiency is a primary immunodeficiency and very unlikely to be directly related to a rash or edema that started at age 46. […] The slightly elevated IgG level is most likely compensatory for the IgA deficiency. […] Yazdani R, Azizi G, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Selective IgA Deficiency: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Phenotype, Diagnosis, Prognosis and Management. Scand J Immunol. 2017 Jan;85(1):3-12.
#1
https://link.springer.com/article/10.1023/A:1012241117984
Although secretory immunoglobulin A (IgA) is important in mucosal immunity, selective IgA deficiency is the most common primary immunodeficiency of humans. […] The reasons for this are unknown, but other immunological compensations might provide sufficient or complete restitution. […] Alternatively, it is possible that IgA deficiency alone may not predispose to disease, but additional immunological abnormalities might be present in symptomatic individuals. […] The physiological role of IgA, the frequency and causes of IgA deficiency, the diseases associated with its absence, and current limited understanding of the pathogenesis of selective IgA deficiency will be reviewed.
#1 Selective IgA Deficiency and Allergy: A Fresh Look to an Old Story
https://www.mdpi.com/1648-9144/58/1/129
Selective IgA deficiency (SIgAD) is the most common human primary immune deficiency (PID). It is classified as a humoral PID characterized by isolated deficiency of IgA (less than 7 mg/dL but normal serum IgG and IgM) in subjects greater than 4 years of age. […] Intrinsic defects in the maturation of B cells and a perturbation of Th cells and/or cytokine signals have been hypothesized to contribute to SIgAD pathogenesis. The genetic basis of IgA deficiency remains to be clarified. […] The considerable variability in clinical manifestations suggests multiple mechanisms contributing to the pathogenesis of SIgAD. […] Intrinsic defects in the class switch recombination (CSR) mechanism and in the maturation of B cells have been reported, with decreased levels of peripheral class-switched memory B cells who cannot differentiate into IgA-secreting plasma cells.
#1 Immunoglobulin A Deficiency Clinical Presentation: History, Physical, Causes
https://emedicine.medscape.com/article/136580-clinical
The underlying causes of most cases of immunoglobulin A deficiency (IgAD) remain unknown. Familial inheritance has been recognized in 20% of affected individuals, suggesting a strong genetic influence. […] Studies have shown that susceptibility to either CVID or IgAD may be linked to specific alleles of the major histocompatibility complex, suggesting that these alleles, or alleles of closely linked genes with which they are in linkage disequilibrium, are somehow involved in the pathogenesis of CVID and IgAD. […] IgA deficiency is a particularly notable aspect of ataxia-telangiectasia and related disorders in which mutations in DNA processing/repair mechanisms interfere with rearrangements of immunoglobulin and T-cell receptor genes. […] In his 1991 report of two mothers with IgAD, de Laat suggests that transplacental passage of anti-IgA antibodies can also cause IgAD in an infant by inducing excessive IgA-specific T-cell suppressor activity. […] There is also evidence that occupational exposure to benzene may contribute to IgAD. Workers maintaining cargo tanks that contain crude oil residues were exposed to benzene, as documented by blood and urine samples and exposure measurements.
#1 Incident — Case 280
https://path.upmc.edu/cases/case280/inc.html
IgAD has also been associated with the ataxia-telangiectasia syndrome. While the genetic factors underlying these disorders are not exactly known, the defect appears to involve immunoglobulin class switching at the stem cell level. […] The development of IgA deficiency probably resulted then from a failure of these IgA-bearing lymphocytes to differentiate into plasma cells. […] A predisposing locus has been reported in the HLA class II or class III region and a number of abnormalities in the cytokine network are also currently under investigation.
#1 Selective IgA Deficiency in Children: Clinical Manifestations, Evaluation, and Management
https://www.contemporarypediatrics.com/view/selective-iga-deficiency-children-clinical-manifestations-evaluation-and-management
It has been theorized that these autoimmune disorders result from recurrent infections with reexposure to foreign antigens that should have been cleared by IgA. Alternatively, the same underlying defect that causes SIGAD may also lead to the development of autoimmune disorders, but the exact pathogenesis remains unclear.3
#1 IgA deficiency and membranoproliferative glomerulonephritis | IMCRJ
https://www.dovepress.com/iga-deficiency-and-membranoproliferative-glomerulonephritis-a-case-rep-peer-reviewed-fulltext-article-IMCRJ
Selective IgAD is the most common primary immunoglobulin deficiency in western countries. It can be associated with the development of autoimmune diseases being more prevalent among adults though the exact pathophysiology is not fully defined. […] The pathogenesis of glomerular diseases in IgAD is still poorly understood. In our case, we did not find direct evidence of a pathogenic linkage between IgAD and membranoproliferative glomerulonephritis. One may only speculate on an association with circulating immune complexes, which are present in 50-60% of patients with selective IgAD.
#1 Selective immunoglobulin A deficiency in children with diabetes mellitus: Data from a medical center in Ukraine | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0277273
Selective immunoglobulin A deficiency (SIgAD) is one of the most common primary immunodeficiencies (PID). Its prevalence ranges from 1:300 to 1:3000 depending on a population. SIgAD is diagnosed in children older than four years with serum IgA levels below 7 mg/dL, with normal immunoglobulins G (IgG) and M (IgM) and other causes of hypogammaglobulinaemia and T cell defects ruled out. […] SIgAD is a heterogeneous condition with multifactorial mechanisms and its pathogenesis is not completely understood. Typically, IgA deficiency is associated with a defect in B cells failing to produce IgA. T cell abnormalities and cytokine dysregulation may also play a role. […] An increase in the incidence of SIgAD in patients with type 1 diabetes mellitus (DM) has been shown in several publications, although the prevalence and other clinical manifestations of SIgAD vary depending on a population. […] The study showed that patients with low IgA levels need further re-testing of IgA levels to exclude SIgAD. Children with SIgAD and DM should be monitored for autoimmune manifestations that may affect the course and consequences of the disease.
#2 Selective IgA Deficiency
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2821513/
In IgA deficiency, a maturation defect in B cells to produce IgA is commonly observed. […] The genetic basis of IgA deficiency remains to be clarified. Better understanding of the production and function of IgA is essential in elucidating the disease mechanism in IgA deficiency. […] In IgA-deficient patients, the common finding is a maturation defect in B cells to produce IgA. […] An intrinsic B cell defect, T helper cell dysfunction, and suppressor T cells have all been reported in IgA deficiency. […] Abnormalities in the cytokine network such as lack of IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, TGF-, and most recently IL-21 have also been proposed to play a role in IgA deficiency. […] It is interesting that IL-21 stimulation has been shown to induce class switch recombination to IgG and IgA and differentiation of IgA and IG secreting plasma cells with restoration of immunoglobulin production ex vivo in patients with IgA deficiency and common variable immunodeficiency (CVID).
#2 Selective immunoglobulin A deficiency – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Selective_immunoglobulin_A_deficiency
Several studies were carried out to establish the mechanism involved in selective IgA immunodeficiency but the exact pathogensis is still not clear. […] SIgAD has been attributed to an intrinsic B cell lymphocyte defect, T cell lymphocyte abnormalities and most recently an impairment in cytokines regulation indicating that it is a heterogenous dysfunction. […] The most common pathological process involved in patients with selective immunoglobulin A deficiency is a maturation defect in B cells to produce IgA. […] Normally, the surface immunoglobulins are acquired in a sequential manner in B- cell differentiation. The first surface immunoglobulin to appear on B cells is IgM, as the cells mature they acquire surface IgD and sometimes IgA or IgG. A fully differentiated B cell performs a specific function which means it would bear a specific surface immunoglobulin. It is found that Patients with sIgAD have B cells arrested at a stage where they co-express surface IgM, IgD as well as IgA and do not develop into IgA secreting plasma cells. […] The abnormality appears to involve stem cells as it can be passed on by bone marrow transplantation. […] Cytokine dysregulation such as lack of IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, TGF-b and most recently IL-21 is suggested to play a role in SIgAD.
#2
https://link.springer.com/article/10.1007/s10875-009-9357-x
In IgA deficiency, a maturation defect in B cells to produce IgA is commonly observed. […] The genetic basis of IgA deficiency remains to be clarified. Better understanding of the production and function of IgA is essential in elucidating the disease mechanism in IgA deficiency. […] In IgA-deficient patients, the common finding is a maturation defect in B cells to produce IgA. […] An intrinsic B cell defect, T helper cell dysfunction, and suppressor T cells have all been reported in IgA deficiency. […] It is interesting that IL-21 stimulation has been shown to induce class switch recombination to IgG and IgA and differentiation of IgA and IG secreting plasma cells with restoration of immunoglobulin production ex vivo in patients with IgA deficiency and common variable immunodeficiency (CVID).
#2 Selective IgA Deficiency | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/23356
The other literature has suggested that T-cell suppression of B-cell maturation occurs to a degree. […] Chromosome mutations have been noted in JAK3, RAG1, RAG2, TAC1, CXCR4, and STAT1. […] This causes abnormal cytokines/inflammatory signaling in regulators such as BAFF and TAC1 that, amongst others, promote immunoglobulin switching and production.
#2 Selective IgA Deficiency
https://escholarship.org/uc/item/2jd6q5cj
Immunoglobulin A (IgA) deficiency is the most common primary immunodeficiency defined as decreased serum level of IgA in the presence of normal levels of other immunoglobulin isotypes. […] In IgA deficiency, a maturation defect in B cells to produce IgA is commonly observed. […] Alterations in transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor gene appear to act as disease-modifying mutations in both IgA deficiency and common variable immunodeficiency, two diseases which probably lie in the same spectrum. […] Certain major histocompatibility complex haplotypes have been associated with susceptibility to IgA deficiency. […] The genetic basis of IgA deficiency remains to be clarified. Better understanding of the production and function of IgA is essential in elucidating the disease mechanism in IgA deficiency.
#2
https://link.springer.com/article/10.1007/s10875-009-9357-x
In view of the variation in the inheritance patterns and the lack of an identified primary genetic defect, it is likely that IgA deficiency represents a heterogeneous group of genetic abnormalities such as CVID. […] Mutations in transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI, TNFRSF13B) have been found both in a subset of patients with IgA deficiency or CVID. […] However, it is controversial whether TACI mutations have a cause-effect relationship with IgA deficiency or CVID. […] It is also known that IgA deficiency may progress to CVID, supporting the notion that IgA deficiency and CVID lie in the spectrum of the same disease. […] Associations between IgA deficiency and certain major histocompatibility complex (MHC) class I, II, and III haplotypes have been proposed.
#2 Selective deficiency of IgA Information | Mount Sinai – New York
https://www.mountsinai.org/health-library/diseases-conditions/selective-deficiency-of-iga
Selective deficiency of IgA is the most common immune deficiency disorder. People with this disorder have a low or absent level of a blood protein called immunoglobulin A. […] Selective IgA deficiency is usually inherited, which means it is passed down through families. However, there are also cases of drug-induced selective IgA deficiency. […] It may be inherited as an autosomal dominant or autosomal recessive trait. It is usually found in people of European origin. It is less common in people of other ethnicities. […] No specific treatment is available. Some people gradually develop normal levels of IgA without treatment. […] Treatment involves taking steps to reduce the number and severity of infections. […] For people with more frequent or severe infections, immunoglobulins might be given through a vein or by injection to boost the immune system.
#2 Selective IgA Deficiency | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/23356
IgA deficiency appears to be a common destination to many pathogenic routes. […] Most cases of IgA deficiency appear to be sporadic. Those cases of primary IgA deficiency that appear familial in nature have no common Mendelian pattern. […] No matter the causative agent, the target remains the same; it is either B-cell proliferation, B-cell maturation (IgA switching), or Plasma cell production of IgA. […] The major areas so affected that lead to IgA deficiency center around B-cell proliferation, maturation, and the production of immunoglobulin. […] B-cell proliferation can often be affected by medications. […] Another physiologic target is B-cell maturation, the „IgA class-switching” that converts the B-cell into an IgA-secreting plasma cell. […] Primary IgA deficiency is thought to result from a lack of B-cell maturation.
#2 Selective deficiency of IgA Information | Mount Sinai – New York
https://www.mountsinai.org/health-library/diseases-conditions/selective-deficiency-of-iga
People with complete IgA deficiency may develop anti-IgA antibodies if given blood products and immunoglobulins. This may lead to allergies or life-threatening anaphylactic shock. However, they can safely be given IgA-depleted immunoglobulins. […] Selective IgA deficiency tends to be less severe than many other immunodeficiency diseases. […] Many people with selective IgA deficiency have no symptoms at all. Some people with IgA deficiency will recover on their own and produce IgA in larger quantities over a period of years. […] People with IgA deficiency may develop antibodies to IgA. As a result, they can have severe, even life-threatening reactions to transfusions of blood and blood products.