Różnice w rozwoju płciowym
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Różnice w rozwoju płciowym (DSD) to heterogenna grupa wrodzonych zaburzeń charakteryzujących się niezgodnością między płcią chromosomalną, gonadalną i/lub anatomiczną. Ocena rokowania i długoterminowych wyników leczenia wymaga uwzględnienia czynników biologicznych (np. obecność chromosomu Y, ekspozycja na androgeny, fenotyp narządów płciowych), psychologicznych oraz społeczno-kulturowych. Średni wiek diagnozy wynosi 2,2-3,8 lat dla DSD 46,XY, 2,4-4,6 lat dla DSD 46,XX oraz 5,3-5,8 lat dla DSD związanych z chromosomami płciowymi, a dla zespołu Turnera 4,7-5,5 lat. Ryzyko rozwoju raka komórek rozrodczych gonad (GGCC) jest podwyższone u wybranych podgrup, a identyfikacja zmian prekursorowych opiera się na markerach histologicznych takich jak OCT3/4, TSPY i KITLG. Opóźnienie orchiopeksji umożliwia eksplorację tożsamości płciowej, jednak brak jest skutecznych metod nadzoru ryzyka złośliwości przy pozostawieniu dysgenicznych gonad.
- Prognozy długookresowe w różnicach w rozwoju płciowym (DSD)
- Tożsamość płciowa i wyniki psychoseksualne
- Czynniki wpływające na diagnozę i wyniki leczenia
- Ryzyko nowotworu i monitorowanie
- Stan naglący i diagnoza molekularna w DSD
- Podejście multidyscyplinarne i standaryzacja opieki
- Wyzwania diagnostyczne i terminologiczne
Prognozy długookresowe w różnicach w rozwoju płciowym (DSD)
Różnice w rozwoju płciowym (DSD, ang. Differences/Disorders of Sex Development) stanowią zróżnicowaną grupę wrodzonych stanów, w których występuje rozbieżność między chromosomalną, gonadalną i/lub anatomiczną płcią. Ocena rokowania i przewidywanie długoterminowych wyników leczenia u osób z DSD są złożone i wymagają uwzględnienia wielu czynników biologicznych, psychologicznych oraz społeczno-kulturowych.12 Obecnie istnieje coraz więcej danych dotyczących naturalnej ewolucji różnych stanów DSD w późniejszych etapach życia, jednak wiele pytań zdrowotnych pozostaje bez odpowiedzi.3
Tożsamość płciowa i wyniki psychoseksualne
Przewidywanie przyszłej tożsamości płciowej (tj. identyfikowania się jako mężczyzna, kobieta lub inna) u dzieci z DSD może być nieprecyzyjne, a obecna wiedza na temat rozwoju tożsamości płciowej u osób z DSD i bez DSD jest ograniczona. Niemniej jednak płeć wychowania jest najsilniejszym predyktorem tożsamości płciowej dla większości osób z różnymi stanami DSD.4 Przy podejmowaniu decyzji dotyczących płci wychowania należy wziąć pod uwagę czynniki biologiczne (np. posiadanie chromosomu Y, stopień i czas trwania pre- i postnatalnej ekspozycji na androgeny, fenotypową prezentację zewnętrznych narządów płciowych i potencjał płodności), czynniki społeczne i kulturowe, a także jakość życia.5
Długotrwałe badania wykazują, że standardyzacja oceny somatycznej jest kluczowa dla zapewnienia ważności łączenia danych z różnych ośrodków w celu ujawnienia dotychczas nierozpoznanych konsekwencji zdrowotnych i wyników. Skąpe dane sugerują, że dorośli z DSD doświadczają więcej problemów zdrowotnych niż populacja ogólna.6
Czynniki wpływające na diagnozę i wyniki leczenia
Wczesna diagnoza i leczenie są ogólnie uważane za istotne, ponieważ potencjalnie zapobiegają negatywnym skutkom zdrowotnym i poprawiają długoterminową jakość życia związaną ze zdrowiem.7 Badania wykazały, że średni wiek w momencie diagnozy wynosił 2,2-3,8 lat dla DSD 46,XY, 2,4-4,6 lat dla DSD 46,XX i 5,3-5,8 lat dla DSD związanego z chromosomami płciowymi.8 Dziewczęta z zespołem Turnera (TS) były diagnozowane w średnim wieku 4,7-5,5 lat.9
Czas przeprowadzenia orchiopeksji (operacyjne sprowadzenie jąder) jest bardzo zmienny, a na przykład 95% operacji było wykonywanych po pierwszym roku życia w szpitalach niemieckich. Wiek w momencie diagnozy u pacjentów z TS lub zespołem Klinefeltera (KS) oraz wiek w momencie operacji obustronnego wnętrostwa mogą służyć jako wskaźniki do monitorowania skuteczności diagnostycznej i leczenia pacjentów z DSD w różnych ośrodkach tercjarnych zapewniających opiekę tej wrażliwej grupie pacjentów.10
Ryzyko nowotworu i monitorowanie
Ryzyko raka komórek rozrodczych gonad (GGCC) jest zwiększone w wybranych podgrupach, między innymi u zdefiniowanych pacjentów z zaburzeniami rozwoju płciowego. Jednym z celów jest stratyfikacja osób o zwiększonym ryzyku na podstawie innych parametrów niż badanie histologiczne biopsji gonad.11 Nowotwory z komórek zarodkowych w jądrach (GCT) związane z wewnątrzcewkową neoplazją z komórek zarodkowych (GCNIS) charakteryzują się obecnością kilku dobrze rozpoznanych czynników ryzyka, w tym wnętrostwa, niepłodności lub subfertylności, predyspozycji rodzinnej, masy urodzeniowej i ewentualnie spodziectwa. Ponadto DSD okazało się głównym czynnikiem ryzyka tego typu GCT.12
Identyfikacja zmian prekursorowych, w oparciu o zdefiniowany zestaw biomarkerów opartych na histologii, w tym OCT3/4, TSPY i KITLG, jest kluczowa dla właściwej stratyfikacji ryzyka. Jednak biomarkery oparte na biopsji płynnej, informacyjne dla zmian prekursorowych, tj. GCNIS oraz GB, istotne dla badań przesiewowych pacjentów z DSD obciążonych ryzykiem, nadal nie są dostępne.13
Przewidywanie ryzyka rozwoju nowotworu komórek rozrodczych (GCT) w DSD jest obszarem trwających badań i zależy od obecności materiału GBY (gonadoblastoma on Y chromosome) w kariotypie, lokalizacji anatomicznej i stopnia dojrzałości gonady.14 Opóźnienie operacji usunięcia funkcjonalnych gonad daje czas na eksplorację tożsamości płciowej, która może różnić się od przypisanej płci; jednak ważne jest, aby pamiętać o braku solidnych metod nadzoru, które przewidywałyby ryzyko złośliwości, jeśli dysgeniczne gonady pozostaną na miejscu.15
Stan naglący i diagnoza molekularna w DSD
Spośród wszystkich przyczyn DSD tylko zespół wrodzonego przerostu nadnerczy (CAH) z utratą soli jest uważany za prawdziwy stan nagły. Nefropatia z utratą soli występuje u 75% niemowląt urodzonych z CAH, najczęstszej przyczyny niejednoznacznych narządów płciowych. Jeśli nie zostanie rozpoznana, wynikające z niej niedociśnienie może spowodować zapaść naczyniową i śmierć. Niemowlęta płci męskiej z tym zespołem mogą być fenotypowo prawidłowe, a diagnoza może zostać przeoczona.16
Inne przyczyny DSD nie są uważane za stany nagłe. Należy unikać presji czasowej. Nowoczesne leczenie niemowląt z niejednoznacznymi narządami płciowymi obejmuje podejście zorientowane na zespół. Ten zespół przypisujący płeć zwykle obejmuje neonatologów, genetyków, endokrynologów, chirurgów, doradców i etyków.17
Genetyka i diagnostyka molekularna
Zwiększona dostępność sekwencjonowania nowej generacji pozwoliła na identyfikację wielu nowych genów zaangażowanych w DSD, a pojawienie się i zwiększona dostępność tej technologii zmieniły podejście diagnostyczne i udoskonaliły molekularną diagnozę genetyczną w wielu przypadkach.1819
Analiza genetyczna może szybko i dokładnie wykryć etiologię DSD, ale przy wysokich kosztach i niskim wskaźniku penetracji – około 3/4 przypadków 46,XY DSD nie można postawić jednoznacznej diagnozy etiologicznej.20 Obecne zrozumienie genetycznej kontroli rozwoju płci jest nadal niepełne, co skutkuje niskim prawdopodobieństwem określenia molekularnej definicji wady przyczynowej u wielu pacjentów z DSD.21
Ostatecznym celem jest uzyskanie diagnozy na poziomie genetyki molekularnej, aby umożliwić prognozy i poradnictwo genetyczne oraz opracowanie zindywidualizowanego planu zarządzania. Chociaż pojawienie się technologii sekwencjonowania całego genomu poprawiło diagnostykę, cel ten nie może być osiągnięty u około 50% osób z 46,XY DSD, co podkreśla znaczenie dotychczas niezidentyfikowanych mechanizmów regulacyjnych.22
Dziedziczenie digeniczne i heterogeniczność fenotypowa
Dziedziczenie digeniczne może odgrywać kluczową rolę w spektrum fenotypowym 46,XY DSD związanego z wariantami genu NR5A1. Ta sama wariacja w genie NR5A1 może powodować znacznie różne stopnie wirylizacji u różnych osób, co oznacza, że trudno jest ustalić związek między genotypem a fenotypem.23
Badania wykazały, że nowe złożone warianty genów NR5A1 i MAP3K1 mogą zmieniać ekspresję SOX9 i ostatecznie prowadzić do nieprawidłowości w rozwoju płci. Te dwa warianty zostały przewidziane jako patogenne przez analizę bioinformatyczną.2425
Sposób dziedziczenia wcześniej zgłoszonych patogennych wariantów MAP3K1 jest autosomalny dominujący i ograniczony do płci. Istnieją podstawy, by uważać, że ten wariant jest patogenny, a patogenne warianty MAP3K1 mają wzorzec dziedziczenia autosomalnego dominującego ograniczonego do płci.26
Podejście multidyscyplinarne i standaryzacja opieki
Doświadczony zespół multidyscyplinarny, który stosuje podejście oparte na wspólnym podejmowaniu decyzji z wykorzystaniem ram medycznych, chirurgicznych, etycznych, psychologicznych i dotyczących praw człowieka, jest niezbędny do maksymalizacji długoterminowych pozytywnych wyników u osób urodzonych z różnicami w cechach płciowych.27
Ze względu na rzadkość wielu schorzeń dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone, a grupy pacjentów, jak również specjaliści, zakwestionowali aspekty opieki klinicznej, które wcześniej były uważane za standardowe.28
Centralne ośrodki referencyjne i gromadzenie danych
Standaryzacja ocen somatycznych ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia ważności łączenia danych z różnych ośrodków w celu ujawnienia dotychczas nierozpoznanych konsekwencji zdrowotnych i wyników.29 Aby osiągnąć te cele, kluczowe jest, aby kontrola pacjentów trwała przez całe ich życie w dedykowanych ośrodkach referencyjnych, tam gdzie to możliwe. Prospektywne wieloośrodkowe gromadzenie danych u dorosłych jest jedną z najpilniejszych potrzeb, biorąc pod uwagę, że była to długo zaniedbywana grupa w odniesieniu do badań klinicznych.30
Leczenie w ośrodkach doskonałości jest związane z poprawą wyników medycznych, chirurgicznych i psychoseksualnych. Niepewności dotyczące dorosłej tożsamości płciowej, optymalnego czasu operacji i wyników chirurgicznych, w tym czasu operacji, powinny być uwzględnione w świadomym podejmowaniu decyzji przez rodziców i pacjenta (gdy jest to odpowiednie do wieku).31
Leczenie hormonalne i operacje chirurgiczne
Chociaż większość bezpośrednich efektów hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) i ich znaczenie dla ogólnego samopoczucia i jakości życia w dorosłości są dobrze znane, korzystne efekty HTZ na specyficzne funkcje mózgu, takie jak poznanie lub przetwarzanie emocjonalne, zwłaszcza u osób starszych, dopiero zaczynają być rozumiane.32
W przypadku braku długoterminowych danych wynikowych, które przemawiają za lub przeciw odraczaniu operacji narządów płciowych, obecnie istnieje niewiele dowodów na to, że praktyka chirurgiczna dramatycznie zmieniła się w ostatnich latach. Znalezienie sposobów na wychowanie odpornych dzieci z nietypowo wyglądającymi narządami płciowymi, określenie dokładnej roli (wczesnej) chirurgii narządów płciowych w leczeniu DSD oraz gromadzenie danych na temat psychospołecznego dostosowania i wyników zarówno u dzieci, które przeszły operację, jak i tych, które jej nie przeszły, są uważane za priorytety.33
Wyzwania diagnostyczne i terminologiczne
Niekompletna wiedza na temat mechanizmów genetycznych zaangażowanych w rozwój płci skutkuje niskim prawdopodobieństwem określenia molekularnej definicji defektu genetycznego u wielu pacjentów. Nasze wyniki podkreślają fakt, że każda kategoria DSD jest związana z dużą liczbą różnych zmian DNA, co wymaga wielu badań genetycznych w celu osiągnięcia precyzyjnej diagnostyki etiologicznej dla każdego pacjenta.34
Wyrażono obawy, że DSD jest zbyt szerokim terminem, który, przy obecnej nomenklaturze, jest używany do obejmowania stanów, w których nie przewiduje się problemów z wyglądem narządów płciowych lub tożsamością płciową; a także, że szeroki termin parasolowy, taki jak DSD, nie jest wystarczająco specyficzny, aby być pomocnym diagnostycznie i dlatego jest niepotrzebny. Wiele grup wsparcia i rzecznictwa nie akceptuje oznaczenia DSD i uważa, że powinno ono zostać porzucone przez społeczność medyczną. Zgadzamy się z koncepcją, że każdy pacjent powinien być identyfikowany przez konkretną diagnozę, a nie przez niedokładną kategoryzację pod parasolem DSD.35
Pełne ujawnienie i wsparcie
Pełne ujawnienie jest niezbędne, aby ludzie mogli podejmować świadome decyzje. Ponadto grupy wsparcia są coraz częściej angażowane w dyskusje na temat optymalnej opieki i określania priorytetów badawczych.36
Osoby z DSD mogą zgłaszać się w okresie noworodkowym z nietypowymi narządami płciowymi, w okresie dojrzewania z nietypowym rozwojem dojrzewania lub w dorosłości z problemami z płodnością. Zarządzanie DSD wymaga wysoce specjalistycznej, multidyscyplinarnej opieki obejmującej aspekty medyczne, chirurgiczne, psychospołeczne, psychoseksualne oraz związane z prawami człowieka/etyczne.37
Różnice w wynikach w zależności od płci
Identyfikacja różnic w wynikach i toksyczności między mężczyznami a kobietami w badaniach klinicznych onkologicznych jest ważna i została również nakazana przez National Institutes of Health. Tym samym, podczas gdy porównania statystyczne między płciami w badaniach onkologicznych są rzadko raportowane, istnieją istotne różnice w wynikach i toksyczności. Te znaczne różnice w wynikach i toksyczności podkreślają potrzebę bardziej dokładnego raportowania różnic między płciami w przyszłości.38
Ogólnie, znaleziono 288 badań ze statystyczną analizą wyników SOR. Ten zestaw zawierał 47 (16,3%) badań ze znaczącymi dowodami na korzyść mężczyzn, 122 (42,4%) badań ze znaczącymi dowodami na korzyść kobiet i 119 (41,3%) badań z dowodami statystycznymi niewskazującymi na różnicę między mężczyznami a kobietami.39
Ogólnie 97 (18,2%) wszystkich porównań, które znaleziono, dotyczyło działań niepożądanych po leczeniu (SE), często w badaniach leków mających na celu łagodzenie działań niepożądanych. Porównania SE z dowodami wielowymiarowymi lub jednowymiarowymi były przeprowadzone w 44 badaniach. Obejmują one 22 badania (50%), które wykazały statystycznie istotnie mniejsze działania niepożądane u mężczyzn, 13 (29,5%) u kobiet i 9 (20,5%) bez istotnej różnicy.40
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.