Różnice w rozwoju płciowym
Epidemiologia
Różnice w rozwoju płciowym (DSD) to heterogenna grupa wrodzonych stanów charakteryzujących się atypowym rozwojem chromosomalnym, gonadowym i/lub anatomicznym płci. Częstość występowania DSD z wyraźnymi nieprawidłowościami genitaliów wynosi od 1:1000 do 1:5500 żywych urodzeń, z łagodniejszymi formami sięgającymi nawet 1:200. Klasyfikacja DSD dzieli je na trzy główne grupy: DSD związane z chromosomami płciowymi (częstość 17/100 000 żywych urodzeń rocznie), 46,XY DSD (12/100 000) oraz 46,XX DSD (8/100 000). Najczęstszą przyczyną 46,XX DSD jest wrodzona hiperplazja nadnerczy (CAH) z niedoborem 21-hydroksylazy, występująca z częstością 1:14 000–15 000 urodzeń. Diagnostyka DSD może nastąpić prenatalnie (np. na podstawie USG) lub po urodzeniu, a także w okresie dojrzewania, zwłaszcza w przypadku opóźnionego dojrzewania lub braku miesiączki. Wczesna i precyzyjna diagnostyka jest kluczowa dla optymalizacji leczenia i jakości życia pacjentów, jednak etiologia pozostaje nierozpoznana u 40–50% przypadków, szczególnie w 46,XY DSD.
- Epidemiologia różnic w rozwoju płciowym
- Częstotliwość występowania DSD
- Różnice w epidemiologii poszczególnych typów DSD
- Najczęstsze przyczyny DSD
- Diagnostyka i rozpoznawanie DSD
- Diagnoza prenatalna i w okresie noworodkowym
- Diagnoza w późniejszym wieku
- Różnice w monitorowaniu i systemach nadzoru
- Wyzwania diagnostyczne i terapeutyczne
- Organizacja opieki i nadzoru nad DSD
- Tendencje i wyzwania w badaniach nad DSD
- Monitorowanie i nadzór nad DSD w różnych krajach
Epidemiologia różnic w rozwoju płciowym
Różnice w rozwoju płciowym (ang. Differences in Sex Development, DSD), wcześniej określane terminami takimi jak zaburzenia rozwoju płci, obojnactwo czy interseksualność, obejmują heterogenną grupę wrodzonych stanów, w których rozwój chromosomalny, gonadowy i/lub anatomiczny płci jest atypowy. Częstość występowania DSD znacząco różni się w zależności od przyjętej definicji oraz uwzględnionych stanów klinicznych12.
Częstotliwość występowania DSD
Szacuje się, że przypadki DSD z wystarczająco wyraźnymi nieprawidłowościami genitaliów, które skłaniają do diagnostyki, występują z częstością od 1 na 1000 do 1 na 4500 żywych urodzeń123. Inne źródła podają częstość występowania na poziomie 1 na 4500-5500 urodzeń4. Według niektórych badaczy szacunkowa częstość występowania może sięgać nawet 0,1-0,2% populacji ogólnej, co odpowiada około 1 na 5000 żywych urodzeń56.
Należy jednak zauważyć, że łagodniejsze formy DSD mogą występować znacznie częściej – około 1 na 200 osób7. Ogólnie rzecz biorąc, kompleksowe różnice w rozwoju płciowym są niezwykle rzadkie, co potwierdzają badania epidemiologiczne przeprowadzone w Szwajcarii8.
Różnice w epidemiologii poszczególnych typów DSD
Współczesna klasyfikacja DSD obejmuje trzy główne grupy w zależności od kariotypu:9
- DSD związane z chromosomami płciowymi (zaburzenia liczby chromosomów płciowych)
- 46,XY DSD (zaburzenia rozwoju jąder lub działania androgenów)
- 46,XX DSD (zaburzenia rozwoju jajników lub nadprodukcja androgenów)
Badania epidemiologiczne wykazały różnice w częstości występowania poszczególnych typów DSD. Według szwajcarskiego badania populacyjnego przeprowadzonego w latach 2000-2019, częstość występowania na 100 000 żywych urodzeń rocznie wynosiła:
- 17 przypadków dla DSD związanych z chromosomami płciowymi
- 12 przypadków dla 46,XY DSD
- 8 przypadków dla 46,XX DSD
Co ciekawe, badanie to wykazało również, że całkowita częstość występowania DSD zmniejszyła się w badanym okresie, głównie z powodu silnego spadku częstości występowania DSD związanych z chromosomami płciowymi. Jednocześnie zaobserwowano tendencję wzrostową w przypadku 46,XY DSD i tendencję spadkową w przypadku 46,XX DSD11.
Najczęstsze przyczyny DSD
Wśród różnic w rozwoju płciowym, wrodzona hiperplazja nadnerczy (CAH) spowodowana niedoborem 21-hydroksylazy u osób z kariotypem 46,XX jest najczęstszą przyczyną1312. Częstość występowania CAH w populacji ogólnej szacuje się na 1 na 14 000 do 15 000 żywych urodzeń13, przy czym w Stanach Zjednoczonych i Europie częstość ta waha się od 1 na 5000 do 1 na 15 00012.
Drugą najczęstszą przyczyną DSD jest mieszana dysgenezja gonad (MGD), która w badaniu przeprowadzonym w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie została zdiagnozowana u 50% dzieci z spodziectewm i jednostronnymi lub obustronnymi niewyczuwalnymi jądrami niezstąpionymi12.
Wśród innych częstych przyczyn wymienia się niewrażliwość na androgeny2. Według marokańskiego badania, CAH pozostaje najczęstszą etiologią DSD, zwłaszcza u pacjentów z kariotypem 46,XX14.
Diagnostyka i rozpoznawanie DSD
Rozpoznanie DSD może nastąpić na różnych etapach życia, od okresu prenatalnego aż do dorosłości, w zależności od typu zaburzenia i jego manifestacji klinicznej1516.
Diagnoza prenatalna i w okresie noworodkowym
DSD mogą być podejrzewane już w okresie prenatalnym na podstawie badań ultrasonograficznych, które ujawniają atypowe genitalia zewnętrzne, lub w przypadku niezgodności między fenotypem a genotypem, bądź w przypadku obciążającego wywiadu rodzinnego1718. Jednakże najczęściej diagnoza stawiana jest po urodzeniu, gdy stwierdza się niejednoznaczne lub atypowe genitalia zewnętrzne12.
Wczesna diagnostyka jest kluczowym czynnikiem dla optymalizacji jakości życia, jednak prawdziwe rozpoznanie oparte na ścieżkach patogenetycznych nadal nie jest osiągane u niektórych osób, co może negatywnie wpływać na efekty leczenia17. Warto podkreślić, że chociaż niejednoznaczne genitalia mogą nie stanowić nagłego przypadku medycznego, są one potencjalnym stanem nagłym społecznym lub psychologicznym, być może nawet „stanem nagłym tożsamości płciowej”19.
Diagnoza w późniejszym wieku
Niektóre formy DSD mogą pozostać niezdiagnozowane do czasu dojrzewania lub nawet dorosłości9. Opóźnione lub brak oznak dojrzewania w okresie dojrzewania może być pierwszym wskazaniem istnienia DSD; na przykład, gdy u dziewczynki nie występuje miesiączka20.
Osoby z fenotypem męskim i żeńskim mogą być diagnozowane znacznie później. Klasyczną prezentacją niedoboru hormonu antymüllerowskiego (MIS) jest chłopiec z przepukliną po jednej stronie i niewyczuwalną kontralateralną gonadą. W momencie zabiegu chirurgicznego stwierdza się macicę i jajowody wraz z normalnymi strukturami przewodów Wolffa. Diagnoza u fenotypowych kobiet 46,XY z całkowitą niewrażliwością na androgeny zwykle następuje po okresie dojrzewania podczas diagnostyki pierwotnego braku miesiączki12.
Różnice w monitorowaniu i systemach nadzoru
Ze względu na rzadkość i złożoność różnych stanów w połączeniu z decentralizacją lub utratą obserwacji pacjentów, badania obejmujące znaczącą liczbę dorosłych żyjących z DSD są wyzwaniem21. Rozwój międzynarodowych rejestrów, takich jak Rejestr I-DSD, Rejestr I-CAH i Sieć Badań Translacyjnych DSD, był kluczowy w rozwoju wspólnych projektów badawczych21.
Brak danych o częstości występowania i charakterystyce pacjentów z DSD w niektórych regionach, np. w Maroku, gdzie nie istnieją krajowe wytyczne dotyczące diagnozowania i leczenia DSD, utrudnia odpowiednie planowanie opieki zdrowotnej14. W Niemczech prowadzony jest projekt „Standardowa opieka zdrowotna – opieka skoncentrowana na ośrodkach DSD przez całe życie” (DSDCare), który ma na celu poprawę opieki medycznej nad osobami z DSD poprzez wdrożenie zaleceń zawartych w wytycznych22.
Ponadto utworzono rejestr DSDReg w celu oceny standaryzowanych danych dotyczących opieki nad pacjentami. Oczekiwana poprawa opieki medycznej i psychospołecznej wymaga ciągłego monitorowania22.
Wyzwania diagnostyczne i terapeutyczne
Diagnostyka i leczenie DSD wiążą się z licznymi wyzwaniami, zarówno medycznymi, jak i psychospołecznymi216.
Wyzwania w diagnostyce genetycznej
Mimo znacznego postępu w zrozumieniu genetycznych podstaw ludzkiego rozwoju płciowego, specyficzną diagnozę molekularną identyfikuje się tylko w około 20% przypadków DSD23. Zespoły multidyscyplinarne nie są w stanie ustalić etiologii DSD w 40% do 50% przypadków, szczególnie u pacjentów z kariotypem 46,XY24.
Zwiększona dostępność sekwencjonowania nowej generacji (NGS) pozwoliła na identyfikację wielu nowych genów zaangażowanych w DSD, a pojawienie się i zwiększona dostępność tej technologii zmieniły podejście diagnostyczne i udoskonaliły diagnostykę genetyczną molekularną w wielu przypadkach15. Różne badania molekularne są wykorzystywane do oceny różnorodnych zaburzeń genetycznych, od klasycznej techniki sekwencjonowania Sangera po NGS, które umożliwiają jednoczesne sekwencjonowanie zmiennej liczby genów24.
Według badania przeprowadzonego u pacjentów z DSD, znaleziono wariant genetyczny u 56 z 88 pacjentów (64%), co podkreśla, że każda kategoria DSD jest związana z dużą liczbą różnych zmian DNA, wymagając tym samym wielu badań genetycznych w celu osiągnięcia precyzyjnej diagnozy etiologicznej dla każdego pacjenta25.
Wyzwania w opiece długoterminowej
Osoby z DSD często wymagają długoterminowej opieki klinicznej, endokrynologicznej i psychologicznej16. Wiele form DSD wymaga indywidualnie dostosowanej długoterminowej terapii zastępczej hormonami, zarządzania płodnością, poradnictwa w zakresie zdrowia seksualnego i ciągłego wsparcia psychologicznego26.
Poważnym wyzwaniem jest także nadzór nad strukturami resztkowymi, który powinien być brany pod uwagę przez całe życie pacjenta27. Płodność jest szeroko zróżnicowana i zależy od indywidualnego stanu pacjenta, dlatego konsultacja z urologiem może być wymagana27.
Niektóre stany związane z DSD wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów komórek rozrodczych, takich jak seminoma, nonseminoma, gonadoblastoma czy dysgerminoma. Wysokie ryzyko wystąpienia nowotworu istnieje u pacjentów z DSD z niezstąpieniem jąder i męskimi chromosomami płciowymi (XY) lub mozaikami z chromosomem Y5.
Wyzwania psychospołeczne
DSD mogą być trudne dla dotkniętych nimi osób i ich rodzin20. Osoby z DSD, niezależnie od tego, czy zostały zdiagnozowane po urodzeniu, czy później w rozwoju, mogą doświadczać uczucia stygmatyzacji, izolacji, wstydu, gniewu lub depresji20.
Większość osób urodzonych z DSD jest zadowolona z życia w przypisanej im płci, podobnie jak większość osób urodzonych bez DSD; jednak osoby z DSD są bardziej narażone na doświadczanie dysforii płciowej, głębokiego i trwałego niezadowolenia z przypisanej im płci20.
Ze względu na złożoną i delikatną naturę kwestii związanych z opieką nad DSD, zaleca się skierowanie do wyspecjalizowanego ośrodka28. Psycholodzy pracujący z dziećmi i rodzinami dotkniętymi stanami DSD muszą posiadać wiedzę na temat kwestii związanych z seksualnością, tożsamością płciową i ekspresją płciową oraz być gotowi do doradzania rodzinom w tych obszarach28.
Organizacja opieki i nadzoru nad DSD
Ze względu na złożoność i rzadkość występowania DSD, opieka nad pacjentami wymaga skoordynowanego, multidyscyplinarnego podejścia229.
Zespoły multidyscyplinarne
Optymalne zarządzanie DSD w dorosłości wymaga podejścia multidyscyplinarnego, dlatego konieczne są wspólne wysiłki endokrynologów, ginekologów, urologów, psychologów, genetyków, pracowników socjalnych i wielu innych specjalistów29. Ścisłe powiązania między pediatrycznymi i dorosłymi służbami opieki zdrowotnej znacznie poprawią opiekę nad DSD29.
Multidyscyplinarne podejście do wspólnego podejmowania decyzji jest uważane za istotę opieki skoncentrowanej na pacjencie i obejmuje jednoczesny, ale niezależny wkład członków zespołu z dwóch lub więcej dyscyplin26.
Każda osoba z 46,XY DSD powinna otrzymać zindywidualizowaną opiekę ze strony eksperckiego zespołu multidyscyplinarnego30. Grupy wsparcia mogą być nieocenione dla osób z 46,XY DSD i ich rodzin30.
Rejestry i badania naukowe
Rozwój międzynarodowych rejestrów, takich jak Rejestr I-DSD, Rejestr I-CAH i Sieć Badań Translacyjnych DSD, był kluczowy w rozwoju wspólnych projektów badawczych21. Standaryzacja długoterminowej oceny osób z DSD w różnych ośrodkach może również dostarczyć dowodów przemawiających za lub przeciw kontrowersyjnym procedurom, takim jak chirurgiczne zarządzanie genitaliami o atypowym wyglądzie21.
Ustanowienie właściwych korelacji genotyp-fenotyp i zajęcie się zidentyfikowanymi lukami w naszej obecnej wiedzy są podstawowymi zadaniami przyszłych badań31. Prospektywne wieloośrodkowe zbieranie danych u dorosłych jest jedną z najpilniejszych potrzeb, biorąc pod uwagę, że była to od dawna zaniedbywana grupa w odniesieniu do badań klinicznych31.
W Niemczech wprowadzono rejestr DSDReg jako ważne narzędzie zarządzania jakością dla opieki nad osobami z DSD32. Projekt prospektywnej poprawy jakości opieki ma na celu prowadzenie ciągłego nadzoru nad występowaniem gonadektomii w podejrzewanych lub potwierdzonych przypadkach DSD33.
Specjalistyczne ośrodki opieki
Ze względu na złożoną i delikatną naturę kwestii związanych z opieką nad DSD, zdecydowanie zaleca się skierowanie do wyspecjalizowanego ośrodka28. Wiele szpitali i instytucji medycznych prowadzi wyspecjalizowane kliniki DSD, które zapewniają kompleksową opiekę dla pacjentów w różnym wieku347.
Kliniki te są częścią sieci współpracy szpitali specjalizujących się w interdyscyplinarnej opiece nad tymi stanami, z celem ciągłej poprawy opieki medycznej i psychospołecznej oraz wyników dla pacjentów i rodzin7.
Pacjenci z zaburzeniami rozwoju płciowego (DSD) i niejednoznacznymi genitaliami powinni być leczeni w wysoce wyspecjalizowanym ośrodku medycznym, gdzie obecny jest wielodyscyplinarny zespół specjalistów zdolnych do zarządzania takimi zaburzeniami23.
Tendencje i wyzwania w badaniach nad DSD
Badania nad różnicami w rozwoju płciowym stale ewoluują, zarówno pod względem nomenklaturowym, jak i w zakresie podejścia do diagnostyki i leczenia1535.
Zmiany w nomenklaturze
Termin DSD został ukuty dla zaburzeń rozwoju płciowego, odnoszących się do stanów, w których płeć chromosomalna, gonadalna i/lub genitalna jest niezgodna lub niejednoznaczna, aby zastąpić terminy uważane za nieprecyzyjne i stygmatyzujące35. Jednym z celów konsensusu z Chicago było zastąpienie terminów uważanych za nieprecyzyjne i stygmatyzujące, takich jak interseksualność, obojnactwo, pseudohermafrodytyzm i odwrócenie płci35.
Szeroki termin DSD został ogólnie zaakceptowany przez profesjonalistów opieki zdrowotnej, chociaż nie powszechnie przez grupy wsparcia pacjentów, z których niektóre uważają, że DSD nie są stanami medycznymi i dlatego powinny być depatologizowane i nazywane różnicami w rozwoju płciowym35.
Opracowanie wytycznych konsensusu z 2006 r. było punktem zwrotnym w klasyfikacji DSD, z trzema szerokimi kategoriami: DSD związane z chromosomami płciowymi, 46,XX DSD i 46,XY DSD10.
Binaryzm płciowy i podejście do pacjentów z DSD
Binaryzm płciowy, a tym samym obowiązkowe przypisywanie ludzi do płci żeńskiej lub męskiej, jest uważany za przestarzały. Niejednoznaczne zewnętrzne genitalia nie są początkowo chorobą, ale problemem społecznym błędnego przypisania do binarnego systemu płciowego, który nie pozwala na dalsze opcje lub stany pośrednie. Binaryzm płciowy jest szkodliwy dla opieki nad pacjentami z DSD i ich rodzinami5.
Obecnie powszechnie uznaje się, że szanowanie poglądów pacjentów jest niezbędne, a najnowsze wytyczne dotyczące zarządzania pacjentami z DSD uwzględniły to podejście36. Z drugiej strony, ostatnie 20 lat skierowało opiekę zdrowotną w kierunku medycyny precyzyjnej lub spersonalizowanej, skupiającej się na indywidualnych różnicach, które nie są oczywiste fenomenologicznie36.
Wspólne podejmowanie decyzji
Wspólne podejmowanie decyzji (SDM) określane jest jako „istota opieki skoncentrowanej na pacjencie”37. Świadczeniodawca opieki zdrowotnej wdrażający SDM: 1) jasno informuje pacjenta, że należy podjąć decyzję; 2) dostarcza najlepsze dostępne dowody dotyczące wszystkich opcji decyzyjnych, w tym związanych z nimi korzyści i szkód; oraz 3) wspiera pacjenta w identyfikacji preferowanej opcji poprzez omówienie preferencji pacjenta dotyczących wyników każdej opcji37.
Mimo korzyści, wciąż istnieją bariery we wdrażaniu SDM; obejmuje to zarówno problemy praktyczne (czas, słabe dopasowanie do przepływu pracy i brak informacji przeznaczonych do użytku przez pacjenta), jak i systemowe (postawy świadczeniodawcy/pacjenta-rodzica i to, że SDM nie jest standardową częścią opieki)37.
Decyzje chirurgiczne pozostają najbardziej trudnym i kontrowersyjnym obszarem w DSD, zwłaszcza jeśli operacja jest uważana za nieodwracalną26. Głównym aspektem podejmowania decyzji pediatrycznych jest szanowanie poglądów/życzeń rodziców oraz wpływ na jednostkę, gdy staje się ona bardziej świadoma swojej diagnozy i zaangażowana w podejmowanie decyzji26.
| Typ DSD | Częstość występowania | Najczęstsze przyczyny | Czas diagnozy |
|---|---|---|---|
| DSD związane z chromosomami płciowymi | 17 na 100 000 żywych urodzeń rocznie | Zespół Klinefeltera (47,XXY), Zespół Turnera (45,X) | Często prenatalnie lub w okresie dojrzewania |
| 46,XY DSD | 12 na 100 000 żywych urodzeń rocznie | Mieszana dysgenezja gonad (MGD), niewrażliwość na androgeny | Po urodzeniu lub w okresie dojrzewania |
| 46,XX DSD | 8 na 100 000 żywych urodzeń rocznie | Wrodzona hiperplazja nadnerczy (CAH) | Głównie po urodzeniu |
Monitorowanie i nadzór nad DSD w różnych krajach
Systemy monitorowania i nadzoru nad różnicami w rozwoju płciowym różnią się znacząco między krajami i regionami3839.
Międzynarodowe inicjatywy i rejestry
Rozwój międzynarodowych rejestrów, takich jak Rejestr I-DSD, Rejestr I-CAH i Sieć Badań Translacyjnych DSD, był kluczowy w rozwoju wspólnych projektów badawczych21. Brak jednoznacznych danych wynikowych dla pacjentów z DSD zapoczątkował zakrojone na szeroką skalę badania współpracujące, które początkowo koncentrowały się na projektach z zakresu nauk podstawowych (takich jak projekt EuroDSD), a od 2012 roku zaczęły zajmować się kwestiami i wynikami zorientowanymi klinicznie (na przykład dsd-LIFE)38.
Aby rozwiązać wspomniane trudności, musimy zapewnić, aby klinicyści, którzy nie mają regularnego kontaktu z pacjentami z DSD, mieli szczegółowe wskazówki dotyczące przeglądu klinicznego i zbierania danych od pacjentów na różnych etapach życia21.
Regionalne różnice w monitorowaniu
We Włoszech, w regionie Veneto, od 2002 roku wszystkie diagnozy DSD są zbierane dzięki utworzeniu Rejestru Chorób Rzadkich, w tym DSD40. Analiza wykazała tendencję wzrostową w całkowitej liczbie diagnoz DSD na przestrzeni lat, a także tendencję do wyższego wieku w momencie diagnozy w okresie 2010-2018, ze wzrostem diagnoz 46,XY DSD40.
W Niemczech wprowadzono rejestr DSDReg jako ważne narzędzie zarządzania jakością dla opieki nad osobami z DSD32. Obecnie obserwowana heterogeniczność ośrodków może wynikać z różnego nacisku na pediatrię lub medycynę dorosłych, a także z ukierunkowania na specjalność lub diagnozę specyficznej opieki, liczbę pacjentów w ośrodku oraz z jakości danych, które w niektórych przypadkach nadal wymagają poprawy32.
W Stanach Zjednoczonych istnieją różnice w praktykach dotyczących kriokonserwacji tkanek gonadowych dla różnic w rozwoju płciowym w różnych regionach41.
Wyzwania w nadzorze epidemiologicznym
Badanie różnic w rozwoju płciowym jest istotnym obszarem w genetyce medycznej, który konfrontuje się z długotrwałym problemem: rozpowszechnienie tych stanów w populacji nie jest w pełni jasne, prawdopodobnie niedoszacowane, i dlatego nie istnieją powszechnie uzgodnione liczby42. Proporcje między rzadkimi różnicami nie są w pełni zrozumiane. Chociaż każdy specyficzny stan DSD jest pojedynczo rzadki, razem szacuje się, że dotykają one około 0,7-1,7% ludzi na całym świecie42.
Ponad 10% osób z cechami DSD wykazuje choroby współistniejące wpływające na inne układy organizmu, co sugeruje szerszy, systemowy wpływ tych stanów. Kompleksowe spektrum fenotypowe i systemowe implikacje cech DSD nie są dobrze udokumentowane, prawdopodobnie z powodu społecznych, kulturowych i związanych z prywatnością obaw, które mogą przyczyniać się do niedostatecznego fenotypowania wariantów genitalnych42.
Badania wykazały, że DSD może być spowodowane przez warianty oligogeniczne działające wspólnie, ponieważ pojedynczy wariant nie może wyjaśnić fenotypu, co sugeruje potrzebę kompleksowych podejść do analizy genetycznej, takich jak sekwencjonowanie całego eksomu (WES) i sekwencjonowanie całego genomu (WGS), pomimo wyzwań w ich interpretacji43.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.