Obrzęk limfatyczny
Patofizjologia i mechanizm
Obrzęk limfatyczny to przewlekła choroba charakteryzująca się nieprawidłowym gromadzeniem się bogatego w białko płynu (1,0-5,5 g/ml) w przestrzeni śródmiąższowej, wynikającym z niewydolności drenażu limfatycznego. Patogeneza obejmuje zastój limfatyczny po redukcji przepływu limfy o ≥80%, przewlekły stan zapalny z udziałem limfocytów Th2 i makrofagów, a także przebudowę tkanki tłuszczowej i włóknienie skóry oraz tkanki podskórnej. Obrzęk limfatyczny dzieli się na pierwotny (genetyczne dysplazje naczyń limfatycznych, mutacje genów takich jak FOXC2) oraz wtórny (uszkodzenia po leczeniu onkologicznym, infekcjach, urazach, otyłości, niewydolności żylnej). Przewlekły stan zapalny indukowany przez cytokiny (np. IL-6, IL-2, GM-CSF) i leukotrien B4 (LTB4) prowadzi do upośledzenia funkcji limfatycznych, włóknienia i hipertrofii tkanki tłuszczowej, co skutkuje obrzękiem nieustępującym pod uciskiem.
- Obrzęk limfatyczny – patogeneza
- Mechanizmy patofizjologiczne obrzęku limfatycznego
- Zapoczątkowanie procesu – uszkodzenie układu limfatycznego
- Zastój limfatyczny i zaburzenie równowagi płynów
- Zmiany w naczyniach limfatycznych
- Stan zapalny jako kluczowy element patogenezy
- Odkładanie tkanki tłuszczowej
- Włóknienie tkanek
- Upośledzenie nadzoru immunologicznego
- Specyficzne mechanizmy w pierwotnym i wtórnym obrzęku limfatycznym
- Pierwotny obrzęk limfatyczny – mechanizmy genetyczne
- Wtórny obrzęk limfatyczny – przyczyny i czynniki ryzyka
- Modele patofizjologiczne i nowe odkrycia
- Podejścia terapeutyczne oparte na patofizjologii
- Podsumowanie mechanizmów patofizjologicznych
Obrzęk limfatyczny – patogeneza
Obrzęk limfatyczny (lymphedema) to przewlekła choroba charakteryzująca się nieprawidłowym gromadzeniem się bogatego w białko płynu w przestrzeni śródmiąższowej, będącym wynikiem niewystarczającego drenażu limfatycznego, prowadzącym do obrzęku, który może powodować zmiany skórne i tkankowe12. Przewlekłe, postępujące gromadzenie się bogatego w białko płynu w obrębie przestrzeni śródmiąższowej i tkanki włóknisto-tłuszczowej przekracza zdolność układu limfatycznego do transportu płynu1. Obrzęk limfatyczny jest nie tylko skutkiem problemów „hydraulicznych” w układzie limfatycznym, ale stanowi złożoną odpowiedź patofizjologiczną obejmującą procesy zapalne, odkładanie się tkanki tłuszczowej i włóknienie34.
Klasyfikacja obrzęku limfatycznego
Obrzęk limfatyczny klasyfikuje się jako pierwotny lub wtórny56:
- Pierwotny obrzęk limfatyczny – związany z dysplazją układu limfatycznego, może również rozwijać się w warunkach innych nieprawidłowości naczyniowych, w tym zespołu Klippela-Trenaunaya-Webera i zespołu Turnera. Charakteryzuje się hiperplazją, hipoplazją lub aplazją naczyń limfatycznych17. Jest spowodowany mutacjami genów odpowiedzialnych za rozwój układu limfatycznego, które powodują, że części układu limfatycznego odpowiedzialne za drenaż płynu nie rozwijają się prawidłowo lub nie działają tak, jak powinny6.
- Wtórny obrzęk limfatyczny – rozwija się w wyniku uszkodzenia lub dysfunkcji prawidłowo funkcjonującego układu limfatycznego17. Najczęstszymi przyczynami są leczenie nowotworów (w tym operacje onkologiczne, takie jak wycięcie węzłów chłonnych pachowych w raku piersi i radioterapia), infekcje (zwłaszcza filarioza, będąca najczęstszą przyczyną wtórnego obrzęku limfatycznego na świecie), urazy, otyłość, unieruchomienie oraz interwencje terapeutyczne18.
Mechanizmy patofizjologiczne obrzęku limfatycznego
Rozwój obrzęku limfatycznego obejmuje złożoną sekwencję procesów patofizjologicznych, które rozpoczynają się od inicjującego uszkodzenia układu limfatycznego i prowadzą do powstania błędnego koła patologicznych zmian910.
Zapoczątkowanie procesu – uszkodzenie układu limfatycznego
W początkowych fazach choroby układ limfatyczny doświadcza pierwszego z „dwóch uderzeń” przeciwko swojej funkcji: predyspozycja genetyczna, uraz, infekcja, niedrożność lub interwencja chirurgiczna zaburza funkcję limfatyczną, zaburzając równowagę homeostazy systemowej11. Uszkodzenie limfatyczne prowadzi do zmniejszenia przepływu limfy. Zwykle występuje to po redukcji przepływu o 80% lub więcej12. Przerwanie lub zablokowanie naczyń limfatycznych powoduje niedostateczny drenaż limfy, co skutkuje stagnacją białek o wysokiej masie cząsteczkowej w śródmiąższu122.
Zastój limfatyczny i zaburzenie równowagi płynów
W wyniku uszkodzenia układu limfatycznego dochodzi do zastoju limfatycznego. Zmniejszona zdolność transportowa układu limfatycznego powoduje, że normalna objętość formowania się płynu śródmiąższowego przekracza tempo powrotu limfatycznego12. Rezultatem jest wysoko białkowy obrzęk, czyli obrzęk limfatyczny, ze stężeniami białka wynoszącymi 1,0-5,5 g/ml12. To wysokie ciśnienie onkotyczne w śródmiąższu sprzyja gromadzeniu się dodatkowej wody1213.
Badania wykazały, że zastój limfy powoduje akumulację białka i metabolitów komórkowych w przestrzeni pozakomórkowej, co podnosi ciśnienie osmotyczne koloidu tkankowego, powodując gromadzenie się wody, tworzenie obrzęku i zwiększenie ciśnienia hydraulicznego śródmiąższowego13.
Zmiany w naczyniach limfatycznych
Gromadzenie się płynu śródmiąższowego prowadzi do masywnego rozszerzenia pozostałych dróg odpływu i niewydolności zastawkowej, co powoduje odwrócenie przepływu z tkanek podskórnych do splotu skórnego1415. Ściany limfatyczne ulegają włóknieniu, a w świetle naczyń gromadzą się skrzepy włóknikowe, obliterując znaczną część pozostałych kanałów limfatycznych1416. Mogą powstawać spontaniczne połączenia limfatyczno-żylne. Węzły chłonne twardnieją i kurczą się, tracąc swoją normalną architekturę14.
Stan zapalny jako kluczowy element patogenezy
Kolejnym kluczowym elementem w patogenezie obrzęku limfatycznego jest przewlekły stan zapalny1718. Kilka grup badawczych postawiło hipotezę, że przewlekły stan zapalny jest kluczowym regulatorem w rozwoju obrzęku limfatycznego18. W śródmiąższu gromadzenie się białek i płynów inicjuje wyraźną reakcję zapalną1416.
Szczególnie istotną rolę odgrywają limfocyty Th2, które są kluczowym elementem w patofizjologii obrzęku limfatycznego18. Badania wykazały zwiększoną ekspresję cytokin indukujących Th2 w komórkach naskórka kończyny z obrzękiem limfatycznym18. Utrzymujący się zastój limfatyczny powoduje infiltrację limfocytów T CD4+, prowadząc do stanu zapalnego i włóknienia w obrębie zajętych tkanek18.
Aktywność makrofagów jest zwiększona, co prowadzi do niszczenia włókien elastycznych i produkcji tkanki włóknisto-stwardniałej14. Makrofagi i limfocyty uwalniają markery zapalne, co powoduje włóknienie, hipertrofię komórek tłuszczowych i klasyczny objaw obrzęku2.
Odkładanie tkanki tłuszczowej
Obecne dowody wskazują, że obrzęk tkanki w obrzęku limfatycznym wynika z odkładania się tkanki tłuszczowej, a nie tylko z nagromadzenia płynu19. Hipertrofia tkanki tłuszczowej w obrzęku limfatycznym jest związana z przebudową tkanki tłuszczowej, podobnie jak dzieje się to w przypadku otyłości19.
Nadmiar tkanki tłuszczowej związany z obrzękiem limfatycznym jest prawdopodobnie spowodowany ekspresją specyficznych cytokin zapalnych, takich jak IL-6, oraz zwiększonym odkładaniem wolnych kwasów tłuszczowych w tkankach z obrzękiem limfatycznym, co można przypisać trwałemu upośledzeniu przepływu limfy20.
Włóknienie tkanek
Włóknienie w obrzęku limfatycznym nie ogranicza się do skóry właściwej, ale może rozprzestrzeniać się na tkankę podskórną, w tym tkankę tłuszczową10. Hipertroficzne adipocyty u pacjentów z obrzękiem limfatycznym wykazują grubą macierz włóknistą między zrazikami. Utwardza to tkanki z obrzękiem limfatycznym, co skutkuje obrzękiem nieustępującym pod wpływem ucisku10.
Fibroblasty migrują do śródmiąższu i odkładają kolagen14. Skutkiem tej reakcji zapalnej jest zmiana od początkowego obrzęku ustępującego pod wpływem ucisku do obrzęku twardego, nieustępującego pod wpływem ucisku, charakterystycznego dla obrzęku limfatycznego14.
Upośledzenie nadzoru immunologicznego
W konsekwencji lokalny nadzór immunologiczny jest osłabiony, co może prowadzić do przewlekłych infekcji, a także zwyrodnienia złośliwego do postaci naczyniakomięsaka limfatycznego (zespół Stewarta-Trevesa)1421.
Zaproponowano również teorię, że przewlekły obrzęk limfatyczny zmienia skład białek limfy w zajętych obszarach. Zgłaszano zmniejszenie poziomu alfa-2 globulin i zwiększenie stosunku albuminy do globuliny. Ta zmiana w białkach i wynikające z niej spowolnienie transportu do tkanki limfoidalnej miały odgrywać rolę w zmniejszeniu skuteczności nadzoru immunologicznego i zapobieganiu wczesnemu wykrywaniu antygenów specyficznych dla guza22.
Specyficzne mechanizmy w pierwotnym i wtórnym obrzęku limfatycznym
Pierwotny obrzęk limfatyczny – mechanizmy genetyczne
Pierwotny obrzęk limfatyczny jest spowodowany nieprawidłowościami genetycznymi lub rozwojowymi właściwymi dla układu limfatycznego23. Najczęstszą przyczyną pierwotnego obrzęku limfatycznego są deficyty w liczbie i funkcji zbierających naczyń limfatycznych23.
Aktywacja VEGFR3 przez jego ligandy – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego C (VEGF-C) i VEGF-D – jest kluczowym mechanizmem regulującym różnicowanie, proliferację, migrację i funkcję komórek śródbłonka limfatycznego24. Patologicznie, większość pacjentów z obrzękiem limfatycznym praecox ma mniej początkowych naczyń limfatycznych i hipoplastyczne naczynia zbierające, chociaż ciężkość choroby jest bardzo zmienna24.
Jednakże ostatnie badania genetyczne wykazały, że niektórzy pacjenci z obrzękiem limfatycznym tarda mają mutacje w FOXC2, genie regulującym rozwój zastawek limfatycznych24.
Wtórny obrzęk limfatyczny – przyczyny i czynniki ryzyka
Wtórny obrzęk limfatyczny rozwija się u osób, które wcześniej miały normalny układ limfatyczny, który następnie ulega uszkodzeniu6. Istnieje szczególne ryzyko wystąpienia obrzęku limfatycznego po leczeniu nowotworów, w których usuwane są węzły chłonne625.
Główne przyczyny wtórnego obrzęku limfatycznego obejmują:
- Zabiegi chirurgiczne – operacje onkologiczne, takie jak biopsja węzła wartowniczego i radykalne wycięcie, które wymagają wycięcia regionalnych węzłów chłonnych lub naczyń, mogą prowadzić do rozwoju wtórnego obrzęku limfatycznego7. Inne procedury chirurgiczne związane z rozwojem wtórnego obrzęku limfatycznego obejmują chirurgię naczyń obwodowych, wycięcie blizn po oparzeniach, stripping żył i lipektomię7.
- Radioterapia – może powodować bliznowacenie i uszkodzenie układu limfatycznego, stanowiąc stan zapalny skóry i wywierając nacisk na układ krążenia limfatycznego26. Radioterapia może uszkodzić układ limfatyczny w sposób równoważny operacji, nawet jeśli operacja nie jest wykonywana27.
- Infekcje – infekcja, taka jak róża (cellulitis), może czasami powodować obrzęk limfatyczny28. Zakażenie może zwiększyć uszkodzenie układu limfatycznego29. Filarioza jest najczęstszą przyczyną wtórnego (nabytego) obrzęku limfatycznego na świecie5.
- Nowotwory – komórki nowotworowe mogą blokować naczynia limfatyczne, powodując obrzęk limfatyczny. Na przykład guz rosnący w pobliżu węzła chłonnego lub naczynia limfatycznego może powiększyć się na tyle, aby zablokować przepływ płynu limfatycznego30.
- Otyłość – osoby z otyłością mogą mieć nadmiar tkanki tłuszczowej (tkanka tłuszczowa), która wywiera nacisk na węzły chłonne i naczynia29. Nie jest do końca jasne, dlaczego tak się dzieje, ale sugerowano, że dodatkowa tkanka tłuszczowa w pewien sposób wpływa na kanały limfatyczne, zmniejszając przepływ płynu przez nie28.
- Choroby naczyniowe – choroby wpływające na przepływ krwi przez żyły mogą powodować obrzęk limfatyczny u niektórych osób28. Nieprawidłowe lub uszkodzone żyły mogą powodować przepływ płynu z żył do przestrzeni tkankowych28. Przewlekła niewydolność żylna może również prowadzić do wtórnego obrzęku limfatycznego, ponieważ płyn pozakomórkowy nie może powrócić do układu żylnego i przeciąża układ limfatyczny31.
- Zmniejszona ruchomość – zmniejszona ruchomość może prowadzić do obrzęku limfatycznego, ponieważ płyn w układzie limfatycznym nie jest przemieszczany28.
Modele patofizjologiczne i nowe odkrycia
Najnowsze badania rzuciły światło na niektóre mechanizmy molekularne, które regulują progresję choroby i przekładają nieprawidłowości limfatyczne lub urazy na odkładanie się tkanki włóknisto-tłuszczowej23.
Rola cytokinin zapalnych
Współpraca dwóch laboratoriów ze Stanford doprowadziła do odkrycia molekularnej przyczyny obrzęku limfatycznego i pierwszego możliwego leczenia farmakologicznego32. Badacze odkryli, że gromadzenie się płynu limfatycznego jest w rzeczywistości reakcją zapalną w tkance skóry, a nie jedynie „problemem hydraulicznym” w układzie limfatycznym, jak wcześniej sądzono32.
Pracując w laboratorium, naukowcy odkryli, że naturalnie występująca substancja zapalna znana jako leukotrien B4, czyli LTB4, jest podwyższona zarówno w zwierzęcych modelach obrzęku limfatycznego, jak i u ludzi z tą chorobą, i że przy podwyższonych poziomach powoduje stan zapalny tkanek i upośledzenie funkcji limfatycznych32.
Rola białka ROCK2
Współpraca pod przewodnictwem Cornell zbudowała trójwymiarowy model in-vitro funkcjonalnego ludzkiego naczynia limfatycznego, który ujawnił zaskakujący mechanizm, który może blokować niezbędny drenaż: białko wyrażane w limfatycznych komórkach śródbłonka zwane kinazą białkową 2 związaną z rho (ROCK2)33.
Badacze wprowadzili cytokiny zapalne, o których wiadomo, że są wyrażane u pacjentów z obrzękiem limfatycznym, takie jak interleukina-2 i czynnik stymulujący kolonie granulocytów-makrofagów (GM-CSF), które zaciskają połączenia limfatyczne, prowadząc do gromadzenia się płynu i obrzęku limfatycznego33.
Podczas gdy wiadomo było wcześniej, że te cytokiny zaburzają połączenia naczyń krwionośnych, model ujawnił, że w rzeczywistości zaciskają one połączenia między limfatycznymi komórkami śródbłonka i utrudniają drenaż34.
Kiedy badacze zahamowali ROCK2, połączenia limfatyczne rozluźniły się, a połączenia naczyń krwionośnych zacieśniły się pod wpływem stanu zapalnego, dzięki czemu normalny drenaż płynu mógł się wznowić34. Efekty uboczne hamowania ROCK2 są jednak minimalne, ponieważ ROCK2 jest bardziej wyrażany w komórkach limfatycznych niż w komórkach mięśni naczyniowych w naczyniach krwionośnych, gdzie ROCK1 jest silnie wyrażane. Czyni to silnym kandydatem do terapii ukierunkowanych na choroby limfatyczne z mniejszą toksycznością naczyniową34.
Podejścia terapeutyczne oparte na patofizjologii
Zrozumienie patologii obrzęku limfatycznego ma szerokie znaczenie kliniczne, ponieważ lepszy wgląd może pomóc klinicystom rozwinąć bardziej ukierunkowane terapie, których celem jest leczenie podstawowej patologii9.
Kompleksowa terapia przeciwzastoinowa
Terapia dekongestyjna limfatyczna jest złotym standardem w leczeniu zachowawczym obrzęku limfatycznego w fazie ostrej, a niestandardowe odzieży uciskowe są stosowane w terapii podtrzymującej35. Kompleksowa terapia przeciwzastoinowa (CPT) łączy kompresję, drenaż limfatyczny, specjalne ćwiczenia i techniki pielęgnacji skóry36.
Metody mikrochirurgiczne
Metody mikrochirurgiczne zyskują coraz większą popularność i mają potencjał przywrócenia przepływu limfatycznego w zajętych kończynach, zarówno w celu zapobiegania obrzękowi limfatycznemu, jak i poprawy istniejącego obrzęku limfatycznego35.
Przeszczep unaczynionego węzła chłonnego (VLNT) i zespolenie limfatyczno-żylne (LVA) są ustalonymi metodami mikro- i supermikrochirurgicznymi leczenia obrzęku limfatycznego kończyn i są coraz częściej wykonywane na całym świecie37.
Przeszczep unaczynionego naczynia limfatycznego (VLVT) stanowił koncepcyjne odejście od akceptowanego przekonania, że przeszczep tkanki węzłowej jest wymagany do przywrócenia obrzęku limfatycznego37. Podobnie jak VLNT, VLVT działa przez perystaltyczne, pompujące działania zdrowych naczyń limfatycznych37.
Podejścia farmakologiczne
Nie istnieje specyficzny lek zatwierdzony przez FDA na obrzęk limfatyczny35. Szereg leków, w tym anty-T-komórkowe, przeciwzapalne i antybiotyki, zwiększają potencjał leczenia farmakologicznego/zarządzania obrzękiem limfatycznym35.
Na podstawie wyników badań stwierdzono, że bestatin, który nie jest zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych, ale był stosowany od dziesięcioleci w Japonii do leczenia raka, działa dobrze jako inhibitor LTB4, bez skutków ubocznych38.
Podsumowanie mechanizmów patofizjologicznych
Wielowymiarowy mechanizm patofizjologiczny obrzęku limfatycznego obejmuje procesy takie jak zastój limfatyczny, przebudowa naczyń limfatycznych, dysfunkcja limfatyczna, stan zapalny, odkładanie tkanki tłuszczowej i włóknienie10. Jednak często nie jest możliwe sekwencyjne ułożenie tych zdarzeń ze względu na złożone interakcje między mechanizmami patologicznymi10.
Obecne dowody sugerują, że obrzęk limfatyczny obejmuje wiele mechanizmów, w tym stan zapalny, niedojrzałą limfangiogenezę, odkładanie tkanki tłuszczowej i włóknienie9. Stan zapalny odgrywa kluczową rolę w patologii obrzęku limfatycznego9.
Przewlekły stan zapalny zapośredniczony przez makrofagi i komórki Th2 CD4+, oraz ich cytokiny, odgrywa centralną rolę w patologii obrzęku limfatycznego17. Odkładanie tkanki tłuszczowej przyczynia się do obrzęku tkanek17.
Idealnie leczenie obrzęku limfatycznego będzie wymagało podejścia wielomodalnego3. Dotychczasowe wyniki badań wskazują na możliwość opracowania terapii celowanych, które mogą przyczynić się do skuteczniejszego leczenia tego schorzenia w przyszłości.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.