Listaerioza
Patofizjologia i mechanizm
Listeria monocytogenes to Gram-dodatnia bakteria o zdolnościach wewnątrzkomórkowych, która wywołuje listeriozę, chorobę o szerokim spektrum klinicznym, od łagodnych postaci żołądkowo-jelitowych po ciężkie zakażenia inwazyjne, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i sepsę. Patogenność L. monocytogenes opiera się na złożonym cyklu wewnątrzkomórkowym, obejmującym adhezję i inwazję komórek nabłonkowych (głównie przewodu pokarmowego) za pośrednictwem internalin (InlA, InlB), ucieczkę z fagosomu dzięki listeriolizynie O (LLO) i fosfolipazom, a także ruchliwość i rozprzestrzenianie się międzykomórkowe z udziałem białka ActA. Regulacja ekspresji czynników wirulencji odbywa się głównie przez PrfA, a także przez mechanizmy transkrypcyjne i potranslacyjne, w tym czynnik sigma B. Dawka infekcyjna u osób podatnych wynosi od 10 do 10^3 komórek, a u zdrowych powyżej 10 bakterii. L. monocytogenes wykazuje odporność na niskie pH (np. pH 5,5) i sole żółciowe, co umożliwia kolonizację przewodu pokarmowego i przejście do krwiobiegu, gdzie może wywołać bakteriemię i zakażenia narządowe, zwłaszcza u osób z upośledzoną odpornością komórkową.
- Patogeneza listeriozy (Listeriosis Pathogenesis)
- Kluczowe czynniki wirulencji
- Proces infekcji i inwazja komórkowa
- Mechanizm wirulencji – „koński trojański”
- Przejście od stanu saprofitycznego do wirulencji
- Przekraczanie bariery jelitowej
- Mechanizmy zakażenia ośrodkowego układu nerwowego
- Interakcje z układem odpornościowym
- Rozprzestrzenianie systemowe i manifestacje kliniczne
- Nowe odkrycia w patogenezie listeriozy
- Podsumowanie mechanizmów patogenezy
Patogeneza listeriozy (Listeriosis Pathogenesis)
Listeria monocytogenes to wszechobecna, szybko rosnąca, Gram-dodatnia bakteria o różnorodnej niszy ekologicznej i szerokim zakresie gospodarzy. Zakażenie ludzi i zwierząt tym mikroorganizmem jest powiązane z zanieczyszczoną żywnością i może prowadzić do poważnej (często śmiertelnej) choroby zwanej listeriozą.1 Bakteria może być obecna w glebie, wodzie, ściekach, rozkładającej się roślinności oraz u zwierząt.2 Zdolności chorobotwórcze Listeria monocytogenes wynikają z umiejętności indukcji własnego pochłaniania przez komórki gospodarza, a następnie namnażania się wewnątrz tych komórek i bezpośredniego przenoszenia do kolejnych komórek.1
Kluczowe czynniki wirulencji
Patogenność Listeria monocytogenes jest wspierana przez wysoce złożony i skoordynowany wewnątrzkomórkowy cykl życiowy, który składa się z kilku kluczowych etapów: adhezji i inwazji komórki gospodarza, wewnątrzkomórkowego namnażania i ruchliwości oraz rozprzestrzeniania międzykomórkowego. Ukończenie każdego etapu zależy od zsynchronizowanej aktywności wyspecjalizowanych bakteryjnych czynników wirulencji.1 Do głównych czynników wirulencji należą:
- Internaliny (internalina A i B) – białka powierzchniowe, które wiążą się głównie z komórkami nabłonka przewodu pokarmowego poprzez białko gospodarza kadherynę, umożliwiając wnikanie do komórki3
- Listeriolizyna O (LLO) – cytolizyna zależna od cholesterolu zdolna do zakłócania błony wakuolarnej4
- Fosfolipazy (A i B) – współdziałają z LLO w procesie ucieczki z fagosomu4
- Białko ActA – umożliwia polimeryzację aktyny i szybki ruch bakterii między komórkami3
Czynniki zaangażowane w cykl wewnątrzkomórkowy są ściśle kontrolowane przez specyficzne białko PrfA, które z kolei jest regulowane przez różne mechanizmy działające na poziomie transkrypcyjnym, translacyjnym i potranslacyjnym. Dodatkowo zostały opisane inne mechanizmy regulacyjne, takie jak czynnik sigma, antysensowny RNA i system VirR/S (chociaż PrfA pozostaje najważniejszym mechanizmem kontrolnym).5
Proces infekcji i inwazja komórkowa
Listerioza jest przede wszystkim wynikiem spożycia zanieczyszczonej żywności, gdzie przewód pokarmowy stanowi pierwotne miejsce wniknięcia mikroorganizmu do organizmu gospodarza.6 Dawka infekcyjna L. monocytogenes dla ludzi jest trudna do eksperymentalnego określenia, ale szacuje się ją na 104 do 107 komórek u osób podatnych (np. z obniżoną odpornością) i ponad 107 bakterii u zdrowych osób.6
L. monocytogenes może kolonizować przewód pokarmowy dzięki odporności na kwasy żołądkowe i żółciowe.7 Kilka badań wykazało, że adaptacja in vitro L. monocytogenes do kwaśnego pH 5,5 przez 2 godziny indukuje tolerancję na wyższe stężenia kwasu, w tym odporność na śmiertelny szok kwasowy.7 Ważnymi mechanizmami ochronnymi są:
- System GAD (kodowany przez pięć genów odpowiedzialnych za ekspresję dekarboksylaz i produkcję antyporterów)7
- Szlak dekarboksylazy argininowej (ADI), który chroni L. monocytogenes przed niekorzystnym niskim pH środowiska7
Po pokonaniu barier przewodu pokarmowego związanych z niskim pH i niekorzystnym działaniem żółci, L. monocytogenes przyłącza się do odpowiednich receptorów komórek nabłonkowych i wnika do niefagocytujących komórek nabłonkowych.7
Mechanizm wirulencji – „koński trojański”
Patogeneza L. monocytogenes koncentruje się na jej zdolności do przeżycia i namnażania się w fagocytarnych komórkach gospodarza. Proces ten jest znany jako mechanizm „konia trojańskiego”.4 Bakterie po dostaniu się do organizmu mogą przekraczać barierę jelitową, krew-mózg i łożyskowo-płodową, jednak przewód pokarmowy stanowi główną drogę zakażenia.8
Po internalizacji bakteria musi uciec z wakuoli/fagosomu, zanim nastąpi fuzja z lizosomem.4 Trzy główne czynniki wirulencji, które pozwalają bakterii na ucieczkę to listeriolizyna O (LLO kodowana przez hly), fosfolipaza A (kodowana przez plcA) i fosfolipaza B (plcB).4
Po uwolnieniu z wakuoli, Listeria namnaża się, a następnie wykorzystuje białko ActA, które indukuje polimeryzację aktyny gospodarza, co nadaje ruchliwość wewnątrzkomórkową bakterii.9 Powstająca struktura podobna do ogona komety popycha bakterię w kierunku błony komórkowej, powodując tworzenie wydłużonych wypustek zwanych filopodami.9
Filopodia są wchłaniane przez sąsiednie komórki nabłonkowe, makrofagi i hepatocyty, gdzie Listeria zostaje uwolniona i cykl zaczyna się od nowa.9 L. monocytogenes może przemieszczać się z komórki do komórki bez narażania się na przeciwciała, dopełniacz lub komórki wielojądrzaste.10 Ten mechanizm bezpośredniego przenoszenia komórka-komórka pozwala patogenowi opierać się odpowiedzi immunologicznej humoralnej i odpowiedzi limfocytów T cytotoksycznych gospodarza.11
Przejście od stanu saprofitycznego do wirulencji
Przejście L. monocytogenes od saprofita środowiskowego do patogenu wewnątrzkomórkowego jest ułatwione przez zmiany w ekspresji genów z genów związanych z przeżyciem środowiskowym na geny związane z przeżyciem wewnątrzkomórkowym.12 Odpowiedzi adaptacyjne na stres tolerancji są siłą napędową zdolności przetrwania Listeria monocytogenes w różnych niszach środowiskowych, w żywności i ostatecznie zdolności do wywoływania infekcji u ludzi.12
Niektóre aspekty odpowiedzi na stres są powiązane z patogenezą bakterii. Indukowane stresem związanym z żywnością adaptacyjne odpowiedzi tolerancji na stres kwasowy i osmotyczny mogą chronić patogen przed podobnymi stresami w przewodzie pokarmowym i tym samym bezpośrednio wspomagać jego potencjał wirulencji.12
Po znalezieniu się w przewodzie pokarmowym, przeprogramowanie ekspresji genów z genów związanych z przetrwaniem w stresie na geny związane z wirulencją pozwala L. monocytogenes przejść ze stanu awirulentnego do wirulentnego. To przejście jest kontrolowane przez dwie nakładające się i powiązane sieci transkrypcyjne dla ogólnej odpowiedzi na stres (regulowanej przez czynnik Sigma B, (SigB)) i wirulencji (regulowanej przez pozytywny czynnik regulacyjny A (PrfA)).12
Przekraczanie bariery jelitowej
Pierwszym krokiem w patogenezie inwazyjnej listeriozy jest zdolność patogenu do przekraczania bariery nabłonka jelitowego.13 Szlak mediowany przez InlA jest główną drogą, którą L. monocytogenes wnika do komórek jelita.13
Wiązanie InlA indukuje rekrutację innych białek połączeń, α-kateniny i β-kateniny, a także aktyny i kateniny p120, które ułatwiają grupowanie E-kadheryny w miejscu wejścia bakterii.13 Zdolność do przekraczania bariery jelitowej zapewnia główną bramę wejścia L. monocytogenes do krwiobiegu.13
Mechanizmy zakażenia ośrodkowego układu nerwowego
Niektóre „hiperwiruletne” szczepy Listeria monocytogenes mają większą zdolność do zakażania ośrodkowego układu nerwowego.14 Naukowcy odkryli mechanizm, który umożliwia komórkom zakażonym przez Listeria monocytogenes uniknięcie odpowiedzi immunologicznej. Mechanizm ten zapewnia zakażonym komórkom krążącym we krwi większe prawdopodobieństwo przylgnięcia i zakażenia komórek naczyń mózgowych, umożliwiając bakteriom przekroczenie bariery krew-mózg i zakażenie mózgu.14
Zespół badawczy wykazał, że InlB, białko powierzchniowe Listeria monocytogenes, umożliwia bakteriom uniknięcie układu odpornościowego i przetrwanie w ochronnej niszy zapewnianej przez zakażone monocyty. Interakcja między InlB a jego receptorem komórkowym c-Met blokuje śmierć komórki zapośredniczoną przez cytotoksyczne limfocyty T, które specyficznie atakują komórki zakażone Listeria. InlB umożliwia zatem zakażonym komórkom przetrwanie w obecności cytotoksycznych limfocytów T.14
Ten mechanizm wydłuża czas życia zakażonych komórek, zwiększając liczbę zakażonych monocytów we krwi i ułatwiając rozprzestrzenianie się bakterii do tkanek gospodarza, w tym do mózgu. Sprzyja to również utrzymywaniu się Listeria w tkance jelitowej, jej wydalaniu z kałem i przenoszeniu z powrotem do środowiska.15
Interakcje z układem odpornościowym
Odpowiedź immunologiczna na L. monocytogenes zależy w dużej mierze od odporności wrodzonej obejmującej neutrofile, komórki dendrytyczne, komórki NK i makrofagi oraz odporności komórkowej obejmującej podgrupy limfocytów T CD8+.16
Odporność na L. monocytogenes jest przede wszystkim komórkowa, co wykazano przez wewnątrzkomórkową lokalizację zakażenia i przez wyraźne powiązanie zakażenia ze stanami upośledzonej odporności komórkowej, takimi jak ciąża, zaawansowany wiek, AIDS, chłoniak i przeszczep narządów. Odporność może być przenoszona przez uczulone limfocyty, ale nie przez przeciwciała.10
Jeśli odpowiedź immunologiczna gospodarza zapośredniczona przez limfocyty T jest nieadekwatna, Listeria monocytogenes może swobodnie namnażać się w hepatocytach i makrofagach, docierając do różnych narządów przez krew, szczególnie do mózgu lub macicy, przekraczając barierę krew-mózg lub barierę łożyskową.10
Rozprzestrzenianie systemowe i manifestacje kliniczne
Gdy choroba eskaluje, bakteriemia występuje, gdy L. monocytogenes, które wniknęły do komórek gospodarza w przewodzie pokarmowym, przedostają się do krwiobiegu i przemieszczają do innych głównych narządów ciała. U zdrowych osób bakterie L. monocytogenes w krwiobiegu są pochłaniane przez makrofagi i eliminowane z organizmu, jednak u osób z obniżoną odpornością patogen przenika przez cały organizm, wywołując liczne stany prowadzące do śmiertelnego charakteru zakażenia listeriozą.17
W wątrobie stan ten powoduje podkliniczne ziarniniakowe zapalenie wątroby, w ośrodkowym układzie nerwowym powoduje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, u osób ciężarnych powoduje zapalenie łożyska, a stan bakteriemii nasila się do sepsy.17
Specyficzne formy kliniczne listeriozy
Listerioza może przybierać różne formy kliniczne:
- Listerioza nieinwazyjna (gorączkowe żołądkowo-jelitowe zapalenie listeriowe) – łagodna forma choroby dotykająca głównie zdrowe osoby18
- Listerioza inwazyjna – cięższa forma choroby dotykająca określone grupy wysokiego ryzyka populacji18
- Listerioza w ciąży – kobiety ciężarne są 18 razy bardziej narażone na listeriozę niż inne zdrowe osoby dorosłe, a 16-27% wszystkich zakażeń L. monocytogenes występuje u kobiet ciężarnych. Najczęstszym i czasem jedynym objawem listeriozy u kobiet ciężarnych jest gorączka. Podczas gdy listerioza u matki jest łagodna, zakażenie płodu i noworodka może być ciężkie.19
- Listerioza noworodkowa – listerioza może rozwinąć się w dowolnym momencie ciąży i powoduje poronienie, urodzenie martwego płodu, przedwczesny poród i zagrażające życiu zakażenie noworodka, takie jak zakażenie krwi, niewydolność oddechowa lub zapalenie płuc oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Ze wskaźnikiem śmiertelności 20-30%, noworodki ponoszą najpoważniejsze konsekwencje listeriozy.19
- Listerioza skórna – forma listeriozy, która powstaje w wyniku bezpośredniego kontaktu nieuszkodzonej skóry z bakteriami20
Listerioza u zwierząt
L. monocytogenes może zakażać wiele gatunków zwierząt.20 Organizmy Listeria, które są spożywane lub wdychane, mają tendencję do wywoływania posocznicy, poronień i utajonych infekcji. Te, które dostają się do tkanek, mają predylekcję do lokalizacji w ścianie jelita, rdzeniu przedłużonym i łożysku lub do wywoływania zapalenia mózgu przez drobne rany w błonie śluzowej jamy ustnej.21
Różne manifestacje listeriozy występują u wszystkich podatnych gatunków i są związane z charakterystycznymi zespołami klinicznymi:
- Zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu u dorosłych przeżuwaczy
- Poronienie i śmiertelność okołoporodowa u wszystkich gatunków
- Posocznica u noworodków przeżuwaczy i zwierząt jednożołądkowych
- Posocznica z martwicą mięśnia sercowego lub wątroby (lub obu) u drobiu21
Macica wszystkich zwierząt domowych, zwłaszcza przeżuwaczy, jest podatna na zakażenie L. monocytogenes na wszystkich etapach ciąży, co może skutkować zapaleniem łożyska, zakażeniem i śmiercią płodu, poronieniem, urodzeniem martwego płodu, śmiercią noworodków, zapaleniem macicy i potencjalnie nosicielstwem.22
Nowe odkrycia w patogenezie listeriozy
Najnowsze badania dostarczyły interesujących odkryć dotyczących patogenezy Listeria monocytogenes:
Odkryto, że bakterie L. monocytogenes kodują dwa szlaki oddechowe, które są częściowo funkcjonalnie redundantne i niezbędne dla patogenezy. Utrata oddychania zmniejszyła regenerację NAD+, ale można to było odwrócić przez heterologiczną ekspresję wodotlenowej oksydazy NADH (NOX). Ekspresja NOX w pełni ratowała defekty wzrostu wewnątrzkomórkowego i zwiększała obciążenie L. monocytogenes 1000-krotnie w modelu zakażenia u myszy.23
Zgodnie z regeneracją NAD+ utrzymującą żywotność L. monocytogenes i umożliwiającą unikanie odpowiedzi immunologicznej, szczep z deficytem oddechowym wykazywał podwyższoną bakteriolizę w cytozolu gospodarza, a ekspresja NOX ratowała ten fenotyp. Badania te pokazują, że regeneracja NAD+ stanowi główną rolę oddychania L. monocytogenes i podkreślają subtelną relację między metabolizmem bakteryjnym, fizjologią i patogenezą.23
Innowacyjne podejścia terapeutyczne i diagnostyczne
Zidentyfikowanie i zrozumienie mechanizmów ucieczki immunologicznej zakażonych komórek może dać początek nowym strategiom terapeutycznym zapobiegającym infekcji, a także utorować drogę do nowych podejść immunosupresyjnych przy przeszczepach narządów.24
Nowoczesne technologie wykorzystujące genetyczny odcisk palca sekwencjonowania całego genomu (WGS) pozwalają na szybszą identyfikację źródła żywności wywołującego ogniska listeriozy, łącząc L. monocytogenes wyizolowane od pacjentów z tymi wyizolowanymi z żywności.25
Opracowano również platformy szczepionek oparte na rekombinantowo zmodyfikowanej Listeria monocytogenes (Lm), które są zaprojektowane do kodowania wyznaczonych antygenów istotnych dla wybranego docelowego czynnika patogennego lub złośliwości. Platforma ta opiera się na precyzyjnej kontroli aktywacji PrfA, regulatora transkrypcyjnego z rodziny Crp-Fnr, który koordynuje ekspresję kluczowych determinantów wirulencji po wejściu do cytozolu komórki gospodarza.2627
Podsumowanie mechanizmów patogenezy
Patogeneza listeriozy obejmuje złożony proces, w którym Listeria monocytogenes wykorzystuje wiele mechanizmów do przeżycia i namnażania się w organizmie gospodarza:
- Infekcja drogą pokarmową – zakażenie rozpoczyna się od spożycia zanieczyszczonej żywności28
- Pokonanie barier przewodu pokarmowego – bakteria jest odporna na niskie pH i sole żółciowe7
- Inwazja komórkowa – za pomocą internalin bakteria wnika do komórek nabłonkowych8
- Ucieczka z fagosomu – wykorzystując LLO i fosfolipazy, bakteria ucieka z fagosomu do cytozolu4
- Namnażanie wewnątrzkomórkowe – w cytozolu bakteria namnaża się29
- Polimeryzacja aktyny – za pomocą białka ActA bakteria wykorzystuje aktynę gospodarza do poruszania się9
- Rozprzestrzenianie komórka-komórka – formowanie filopodiów umożliwia bezpośrednie przenoszenie do sąsiednich komórek9
- Unikanie układu odpornościowego – pozostając wewnątrz komórek, bakteria unika przeciwciał i dopełniacza1
- Przekraczanie barier organizmu – bakteria może przekraczać barierę krew-mózg i łożyskowo-płodową30
Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla opracowania skutecznych metod zapobiegania i leczenia listeriozy, która pozostaje poważnym problemem zdrowia publicznego, szczególnie dla osób z grup wysokiego ryzyka.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
Materiały źródłowe
- #1 Azthena logo with the word Azthenahttps://www.news-medical.net/health/Listeria-Pathogenesis.aspx
Listeria monocytogenes represent a universal, fast-growing, gram-positive bacterium with a diverse ecological niche and host range. Infection of humans and animals with this microorganism is traced to contaminated foods and can lead to a serious (often lethal) disease known as listeriosis. […] Disease-causing properties of Listeria monocytogenes can be traced to the ability of this bacterium to induce its own uptake by host cells, followed by replication within those cells and direct transfer to another cell. Since Listeria remains within host cells, it can spread throughout the body while protecting from many host defenses including antibodies. […] Such pathogenicity of Listeria is supported by a highly complex and coordinated intracellular life cycle that is composed of several crucial steps: host cell adhesion and invasion, intracellular multiplication and motility, and intercellular spread. The completion of each stage is dependent on the orchestrated activity of specialized bacterial virulence factors.
- #2 Listeria (Listeriosis) | FDAhttps://www.fda.gov/food/foodborne-pathogens/listeria-listeriosis
Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) is a type of disease-causing bacteria that can be found in many places, including soil, water, sewage, rotting vegetation, and animals. […] L. monocytogenes can thrive in unsanitary food production conditions, leading to contamination of the food. When people eat food contaminated with L. monocytogenes, they may develop a disease called listeriosis. […] L. monocytogenes is generally transmitted when food is harvested, processed, prepared, packed, transported, or stored in manufacturing or production environments contaminated with L. monocytogenes. Environments can become contaminated by raw materials, water, soil, and incoming air. […] As people age, their immune system becomes less effective at recognizing and eliminating harmful germs that may cause infections. This delay gives harmful germs, like L. monocytogenes, an opportunity to grow and spread within their victim. […] Unlike most bacteria, L. monocytogenes can grow at refrigeration temperatures and freezing will not eliminate or reduce the pathogen.
- #3 Listeria Monocytogenes – StatPearls – NCBI Bookshelfhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534838/
Listeria monocytogenes virulence factors include but are not limited to intracellular mobility via actin polymerization and the ability to replicate at refrigerator temperatures. […] L. monocytogenes has cell-surface galactose residues, lipoteichoic acids, and surface proteins called „internalins” (internalin A and B) that binds primarily to gastrointestinal epithelial cells via host protein cadherin, allowing entry into the cell. […] Once free of the vacuole, the bacteria can disrupt the normal cellular processes by moving through the cell via actin polymerization. The bacterium surface protein, ActA, is stimulated by host intracellular proteins that innately regulate actin filaments. […] Cadherin is an epithelial attachment protein that is found in abundance in the blood-brain barrier as well as the placental-fetus barrier which may explain why the bacteria can infect neonates and cause meningitis. […] L. monocytogenes forms „rocket tails” via actin polymerization that allows the bacteria to move rapidly between cells, avoid antibody detection, and spread hematogenously.
- #4 Listeria monocytogenes – Wikipediahttps://en.wikipedia.org/wiki/Listeria_monocytogenes
Invasive infection by L. monocytogenes causes the disease listeriosis. […] The pathogenesis of L. monocytogenes centers on its ability to survive and multiply in phagocytic host cells. […] This process is known as the „Trojan Horse mechanism”. […] Once inside the cell, L. monocytogenes rapidly acidifies the lumen of the vacuole formed around it during cell entry to activate listeriolysin O, a cholesterol-dependent cytolysin capable of disrupting the vacuolar membrane. […] The ability of L. monocytogenes to successfully infect depends on its resistance to the high concentrations of bile encountered throughout the gastrointestinal tract. […] Following internalization, the bacterium must escape from the vacuole/phagosome before fusion with a lysosome can occur. […] Three main virulence factors that allow the bacterium to escape are listeriolysin O (LLO encoded by hly), phospholipase A (encoded by plcA), and phospholipase B (plcB). […] Once in the cytoplasm, L. monocytogenes exploits host actin for the second time. […] The protrusion formed may then be internalized by a neighboring cell, forming a double-membrane vacuole from which the bacterium must escape using LLO and PlcB.
- #5 Azthena logo with the word Azthenahttps://www.news-medical.net/health/Listeria-Pathogenesis.aspx
Factors involved in the intracellular cycle are tightly controlled by a specific PrfA protein, which is in turn regulated by different mechanisms operating at the transcriptional, translational and post-translational levels. Additionally, other regulatory mechanisms have also been described, such as sigma factor, antisense RNA and system VirR/S (although PrfA is still the most important control mechanism).
- #6 Listeria monocytogenesâHow This Pathogen Uses Its Virulence Mechanisms to Infect the Hostshttps://www.mdpi.com/2076-0817/11/12/1491
Listeriosis is a serious food-borne illness, especially in susceptible populations, including children, pregnant women, and elderlies. […] The aim of this comprehensive review is to summarize the current knowledge on the epidemiology of listeriosis and L. monocytogenes virulence mechanisms that are involved in host infection, with a special focus on their molecular and cellular aspects. […] Listeriosis is mainly a result of ingestion of contaminated food, and it is a typical food-borne disease, where the gastrointestinal tract is the primary site of entry of the microorganism into the host. […] The infective dose of L. monocytogenes for humans is difficult to experimentally assess, but it has been estimated at 10^4 to 10^7 cells in susceptible persons (e.g., immunocompromised people), to more than 10^7 bacteria in healthy individuals.
- #7 Listeria monocytogenesâHow This Pathogen Uses Its Virulence Mechanisms to Infect the Hostshttps://www.mdpi.com/2076-0817/11/12/1491
L. monocytogenes can colonize the gastrointestinal tract due to its resistance to gastric and biliary acids. […] Several studies have shown that in vitro adaptation of L. monocytogenes to acidic pH of 5.5 for 2 h induces the tolerance to higher acid concentrations, including resistance to lethal acidic shock. […] The whole GAD mechanism is encoded by five genes, responsible for expression of decarboxylases and production of antiporters. […] Another important cell system that protects L. monocytogenes from adverse environmental low pH is connected with the arginine deiminase (ADI) pathway. […] A further adverse gastrointestinal component to overcome by L. monocytogenes during host infection is bile, which is produced in the liver and stored and concentrated in the gallbladder. […] After overcoming host gastrointestinal barriers related to low pH and adverse bile activity, L. monocytogenes adheres to respective epithelial cell receptors and enters non-phagocytic epithelial cells.
- #8 Listeria monocytogenesâHow This Pathogen Uses Its Virulence Mechanisms to Infect the Hostshttps://www.mdpi.com/2076-0817/11/12/1491
L. monocytogenes possesses the ability to pass through intestinal, bloodâbrain, and fetoplacental host physiological barriers, but the gastrointestinal tract is the primary route of infection. […] The bacteria may use different routes to pass through the intestinal mucosa. […] The second important internalin responsible for L. monocytogenes binding to host cells is internalin B, encoded by the inlB gene located downstream of the inlA sequence. […] L. monocytogenes, unlike other bacteria, is not destroyed inside the host cell vacuoles due to the production of endogenic factors, mainly listeriolysin O (LLO). […] After release from the vacuole, Listeria multiplies and then passes through the host cytosol by polymerizing host actin in an actin assembly-inducing protein (ActA)-dependent manner.
- #9 Virulence factors, Pathogenesis and Clinical manifestations of Listeria monocytogeneshttps://microbenotes.com/virulence-factors-pathogenesis-and-clinical-manifestations-of-listeria-monocytogenes/
In the host cell cytoplasm, where bacterial growth occurs, ActA, another listerial surface protein, induces host cell actin polymerization, which propels them to the cell membrane. […] The ability to polymerize actin preferentially on the older pole of the listeria cell with a surface protein (ActA) subverts the host cells cytoskeleton and confers intracellular motility to the bacterium. […] The resulting comet tail-like structure pushes the bacterium into an adjacent mammalian cell, where it again becomes encapsulated in a vacuole. […] Pushing against the host cell membrane, they cause formation of elongated protrusions called filopods. […] These filopods are ingested by adjacent epithelial cells, macrophages, and hepatocytes, the listeriae are released, and the cycle begins again.
- #10 Virulence factors, Pathogenesis and Clinical manifestations of Listeria monocytogeneshttps://microbenotes.com/virulence-factors-pathogenesis-and-clinical-manifestations-of-listeria-monocytogenes/
L monocytogenes can move from cell to cell without being exposed to antibodies, complement, or polymorphonuclear cells. […] Iron is an important virulence factor and hence Listeria produce siderophores and are able to obtain iron from transferrin. […] If the T cellmediated immune response of the host is inadequate, Listeria monocytogenes can multiply in hepatocytes and macrophages freely, able to reach various organs via blood particularly the brain or uterus right through the bloodbrain barrier or the placental barrier. […] Immunity to L monocytogenes is primarily cell mediated, as demonstrated by the intracellular location of infection and by the marked association of infection with conditions of impaired cell-mediated immunity such as pregnancy, advanced age, AIDS, lymphoma, and organ transplantation. […] Immunity can be transferred by sensitized lymphocytes but not by antibodies.
- #11 Listeria monocytogenesâHow This Pathogen Uses Its Virulence Mechanisms to Infect the Hostshttps://www.mdpi.com/2076-0817/11/12/1491
The novel L. monocytogenes internalins InlP1 and InlP4, as well as internalin-like protein InlP3, have been identified in strains responsible for a serious listeriosis outbreak. […] The internalin proteins are secreted through the SecYEG translocase that transports proteins across and into the cytoplasmic membrane. […] The main role of LLO is the destruction of the cell vacuoles to release L. monocytogenes into the cytoplasm. […] Direct cell-to-cell transfer of L. monocytogenes allows the pathogen to resist the humoral and the cytotoxic T cell host immune responses.
- #12 Listeria monocytogenes Pathogenesis: The Role of Stress Adaptationhttps://www.mdpi.com/2076-2607/10/8/1522
The high tropism of L. monocytogenes for these tissues is unclear. […] The transition of L. monocytogenes from an environmental saprophyte to an intracellular pathogen is facilitated by changes in gene expression patterns from environmental survival-related genes to intracellular survival-related genes. […] The regulatory overlap between the stress response and virulence serves as a point of coordination that facilitates a smooth transition from the avirulent saprophytic survival state to a virulent pathogenic state once inside the host.
- #12 Listeria monocytogenes Pathogenesis: The Role of Stress Adaptationhttps://www.mdpi.com/2076-2607/10/8/1522
Adaptive stress tolerance responses are the driving force behind the survival ability of Listeria monocytogenes in different environmental niches, within foods, and ultimately, the ability to cause human infections. […] Some aspects of the stress responses are linked to bacterial pathogenesis. […] Food stress-induced adaptive tolerance responses to acid and osmotic stresses can protect the pathogen against similar stresses in the gastrointestinal tract (GIT) and, thus, directly aid its virulence potential. […] Once in the GIT, the reprogramming of gene expression from the stress survival-related genes to virulence-related genes allows L. monocytogenes to switch from an avirulent to a virulent state. […] This transition is controlled by two overlapping and interlinked transcriptional networks for general stress response (regulated by Sigma factor B, (SigB)) and virulence (regulated by the positive regulatory factor A (PrfA)).
- #13 Listeria monocytogenes Pathogenesis: The Role of Stress Adaptationhttps://www.mdpi.com/2076-2607/10/8/1522
The review gives a detailed background on the currently known mechanisms of pathogenesis and stress adaptation. […] The mechanisms responsible for the development of L. monocytogenes adaptive tolerance responses against the common environmental and food-related stresses (acid, osmotic, heat, cold, oxidative stress) have been elucidated. […] The first step in the pathogenesis of invasive listeriosis is the ability of the pathogen to cross the intestinal epithelial barrier. […] The InlA-mediated pathway is the primary route by which L. monocytogenes invades intestinal cells. […] The binding of InlA induces the recruitment of other junctional proteins, α-catenin and β-catenin, as well as actin and p120 catenin, which facilitate E-cadherin clustering at the site of bacterial entry. […] The ability to cross the intestinal barrier provides the main gate of L. monocytogenes entry into the bloodstream.
- #14 Discovery of an immune escape mechanism promoting Listeria infection of the central nervous systemhttps://www.pasteur.fr/en/press-area/press-documents/discovery-immune-escape-mechanism-promoting-listeria-infection-central-nervous-system?language=fr
Some „hypervirulent” strains of Listeria monocytogenes have a greater capacity to infect the central nervous system. Scientists from the Institut Pasteur, Universit Paris Cit, Inserm and the Paris Public Hospital Network (AP-HP) have discovered a mechanism that enables cells infected with Listeria monocytogenes to escape immune responses. This mechanism provides infected cells circulating in the blood with a higher probability of adhering to and infecting cells of cerebral vessels, thereby enabling bacteria to cross the blood-brain barrier and infect the brain. […] The research team then demonstrated that InIB, a Listeria monocytogenes surface protein, enables the bacteria to evade the immune system and survive in the protective niche provided by the infected monocytes. The interaction between InlB and its cellular receptor c-Met blocks the cell death mediated by cytotoxic T lymphocytes, which specifically target Listeria-infected cells. InIB therefore enables infected cells to survive cytotoxic T lymphocytes.
- #15 Discovery of an immune escape mechanism promoting Listeria infection of the central nervous systemhttps://www.pasteur.fr/en/press-area/press-documents/discovery-immune-escape-mechanism-promoting-listeria-infection-central-nervous-system?language=fr
This mechanism extends the life span of infected cells, raising the number of infected monocytes in the blood and facilitating bacterial spread to host tissues, including the brain. It also favors the persistence of Listeria in the gut tissue, its fecal excretion and transmission back to the environment. […] „We discovered a specific, unexpected mechanism by which a pathogen increases the life span of the cells it infects by specifically blocking an immune system function that is crucial for controlling infection,” explains Marc Lecuit (Universit Paris Cit and Necker-Enfants Malades Hospital (AP-HP)), head of the Biology of Infection Unit at the Institut Pasteur (Universit Paris Cit, Inserm).
- #16 Listeria monocytogenes | SpringerLinkhttps://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4939-7349-1_13
Listeria monocytogenes is an opportunistic intracellular pathogen. […] The intestinal phase of infection is a complex process, and the mechanism is not fully understood. […] L. monocytogenes crossing of the intestinal epithelial barrier, invasion into mammalian cells, survival inside the phagosome, and escape into the cytoplasm, growth, and cell-to-cell spread is well understood. […] These events are orchestrated by numerous virulence factors such as Listeria adhesion protein (LAP), internalin A (InlA), InlB, listeriolysin O (LLO), actin polymerization protein (ActA), phospholipase C (PLC), metalloprotease (Mpl), hexose phosphate transport permease (Hpt), and lipoprotein ligase (LpL). […] Immune response to L. monocytogenes is largely dependent on the innate immunity involving neutrophils, dendritic cells, NK cells, and macrophages and cell-mediated immunity involving \( {\mathrm{CD}}_8^{+} \) T-cell subsets. […] Risk analysis study has identified several ready-to-eat foods to be of the high-risk category: hotdogs, sliced deli meats, soft cheeses especially those made with unpasteurized milk and pt and meat spread, and smoked seafood.
- #17 Listeriosis – Wikipediahttps://en.wikipedia.org/wiki/Listeriosis
As the disease continues to escalate, bacteremia occurs when the L. monocytogenes that enter host cells within the gastrointestinal tract enter the bloodstream and translocate to other major organs of the body. In healthy individuals, L. monocytogenes bacterium in the bloodstream are taken up by macrophages and eliminated from the body, however, in immunocompromised individuals the pathogen permeates through the body, inducing numerous conditions leading to the fatal nature of listeriosis infection. In the liver, this condition causes subclinical pyogranulomatous hepatitis, in the central nervous system this causes meningoencephalitis, in pregnant individuals this causes placentitis, and the state of bacteremia escalates to sepsis.
- #18https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/listeriosis
Listeriosis is an infectious disease caused by the bacterium Listeria monocytogenes. […] Eating contaminated food with high numbers of L. monocytogenes is the main route of infection. […] L. monocytogenes are ubiquitous in nature and found in soil, water and animal digestive tracts. […] Noninvasive listeriosis (febrile listerial gastroenteritis) is a mild form of the disease affecting mainly otherwise healthy people. […] Invasive listeriosis is a more severe form of the disease and affects certain high risk groups of the population. […] The initial diagnosis of listeriosis is made based on clinical symptoms and detection of the bacteria in a smear from blood, cerebrospinal fluid (CSF), meconium of newborns (or the fetus in abortion cases), as well as from faeces, vomitus, foods or animal feed.
- #19 Get the Facts about Listeria | FDAhttps://www.fda.gov/animal-veterinary/animal-health-literacy/get-facts-about-listeria
Listeriosis occurs almost exclusively in pregnant women, newborns, the elderly, and people with weakened immune systems (such as those with cancer or other diseases). […] After a person ingests L. monocytogenes, the bacteria grow quickly in the liver and then move into the bloodstream and can invade many places in the body, including the: […] Pregnant women are 18 times more likely to get listeriosis than other healthy adults, and 16 to 27% of all L. monocytogenes infections are in pregnant women. […] The most common, and sometimes only, symptom of listeriosis in pregnant women is fever. […] While listeriosis in the mother is mild, infection in the fetus and newborn can be severe. […] Listeriosis can develop at any time during pregnancy, and the disease causes miscarriage, stillbirth, premature birth, and life-threatening infection of the newborn, such as a blood infection, respiratory distress or pneumonia, and meningitis (inflammation of the membranes surrounding the brain and spinal cord).
- #20 Get the Facts about Listeria | FDAhttps://www.fda.gov/animal-veterinary/animal-health-literacy/get-facts-about-listeria
With a mortality rate of 20 to 30%, newborns suffer the most serious consequences of listeriosis. […] In healthy, non-pregnant people, listeriosis can cause gastroenteritismainly diarrheaaccompanied by a fever. […] The elderly and people with weakened immune systems have a higher risk of getting a more severe form of listeriosis, including: […] Symptoms of listeriosis vary depending on the form and can come on suddenly. […] In contrast to the incubation period for other, more common foodborne illnesses, like salmonellosis, the incubation period for listeriosis can be long and also varies depending on the form. […] There is also a skin form of listeriosis that results from intact skin coming into direct contact with the bacteria. […] L. monocytogenes can infect many animal species.
- #21 Listeriosis in Animals – Infectious Diseases – Merck Veterinary Manualhttps://www.merckvetmanual.com/infectious-diseases/listeriosis/listeriosis-in-animals
Listeria organisms that are ingested or inhaled tend to cause septicemia, abortion, and latent infection. […] Those that gain entry to tissues have a predilection to localize in the intestinal wall, medulla oblongata, and placenta or to cause encephalitis via minute wounds in buccal mucosa. […] The various manifestations of listeriosis occur in all susceptible species and are associated with characteristic clinical syndromes: encephalitis or meningoencephalitis in adult ruminants, abortion and perinatal mortality in all species, septicemia in neonatal ruminants and monogastric animals, and septicemia with myocardial or hepatic necrosis (or both) in poultry. […] Listeric encephalitis affects sheep, cattle, goats, and occasionally pigs. It is essentially a localized asymmetric infection of the brain stem that develops when L monocytogenes ascends the trigeminal nerve.
- #22 Listeriosis in Animals – Infectious Diseases – Merck Veterinary Manualhttps://www.merckvetmanual.com/infectious-diseases/listeriosis/listeriosis-in-animals
The uterus of all domestic animals, especially ruminants, is susceptible to infection with L monocytogenes at all stages of pregnancy, which can result in placentitis, fetal infection and death, abortion, stillbirths, neonatal deaths, metritis, and possibly viable carriers. […] Infections acquired via ingestion tend to localize in the intestinal wall and result in prolonged fecal excretion. […] It has been postulated that contaminated silage results in latent infections, often approaching 100% of the exposed herd or flock; however, clinical signs of listeriosis may be seen in only a few animals.
- #23 Listeria monocytogenes requires cellular respiration for NAD+ regeneration and pathogenesishttps://escholarship.org/uc/item/48z2q5d9
Cellular respiration is essential for multiple bacterial pathogens and a validated antibiotic target. […] We find here that the intracellular pathogen Listeria monocytogenes encodes two respiratory pathways which are partially functionally redundant and indispensable for pathogenesis. […] Loss of respiration decreased NAD+ regeneration, but this could be specifically reversed by heterologous expression of a water-forming NADH oxidase (NOX). […] NOX expression fully rescued intracellular growth defects and increased L. monocytogenes loads 1000-fold in a mouse infection model. […] Consistent with NAD+ regeneration maintaining L. monocytogenes viability and enabling immune evasion, a respiration-deficient strain exhibited elevated bacteriolysis within the host cytosol and NOX expression rescued this phenotype. […] These studies show that NAD+ regeneration represents a major role of L. monocytogenes respiration and highlight the nuanced relationship between bacterial metabolism, physiology, and pathogenesis.
- #24 Discovery of an immune escape mechanism promoting Listeria infection of the central nervous system – Inserm Newsroomhttps://presse.inserm.fr/en/discovery-of-an-immune-escape-mechanism-promoting-listeria-infection-of-the-central-nervous-system/60523/
It is possible that other intracellular pathogens such as Toxoplasma gondii and Mycobacterium tuberculosis use similar mechanisms to infect the brain. Identifying and understanding the immune escape mechanisms of infected cells could give rise to new therapeutic strategies to prevent infection and also pave the way for new immunosuppressive approaches for organ transplantation.
- #25https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/listeriosis
Due to the long incubation period, it is challenging to identify the food which was the actual source of the infection. […] The control of L. monocytogenes is required at all stages in the food chain and an integrated approach is needed to prevent the multiplication of this bacteria in the final food product. […] Modern technologies using genetic fingerprint Whole Genome Sequencing (WGS) allow for more rapid identification of the food source of listeriosis outbreaks by linking L. monocytogens isolated from patients with those isolated from foods.
- #26 PrfA-Modulated Listeria Vaccine Platform – Available technology for licensing from the University of California, Berkeleyhttps://techtransfer.universityofcalifornia.edu/NCD/25329.html
Recombinantly modified Listeria monocytogenes (Lm) vaccine platforms which are engineered to encode a designated antigen(s) relevant to a selected targeted pathogenic agent or malignancy have formed the basis for several human clinical trials. […] With respect to the mechanism of action of Lm vaccines, following administration to a subject and upon entry to the host cell cytosol, Listeria monocytogenes coordinates the expression of numerous essential virulence factors through activation of the Crp-Fnr family transcriptional regulator, PrfA. […] While much is known about PrfA and the virulence genes it regulates, the host-derived stimulus that leads to initial activation of PrfA remains unknown. […] This technology enhances antigen expression while maintaining bacterial attenuation, optimizing immunogenicity for infectious disease and cancer immunotherapy applications.
- #27 PrfA-Modulated Listeria Vaccine Platform – Available technology for licensing from the University of California, Berkeleyhttps://techtransfer.universityofcalifornia.edu/NCD/25329.html
The platform is based on precise control of PrfA activation, a Crp-Fnr family transcriptional regulator that orchestrates the expression of key virulence determinants upon entry into the host cell cytosol. […] While the host-derived stimuli initiating PrfA activation remain undefined, this innovation enables systematic assessment of PrfA-driven expression constructs within Listerial host cells, facilitating improved vaccine engineering.
- #28 Epidemiology and pathogenesis of Listeria monocytogenes infection – UpToDatehttps://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-pathogenesis-of-listeria-monocytogenes-infection/print
Listeria is a facultative intracellular parasite. The primary habitat of Listeria is the soil and decaying vegetable matter. Most Listeria infections in adults are thought to result from oral ingestion and subsequent intestinal mucosal penetration and systemic infection.
- #29 Listeria infection (Listeriosis): virulence factors, pathogenesis, diagnosis and treatment – Online Biology Noteshttps://www.onlinebiologynotes.com/listeria-infection-listeriosis-virulence-factors-pathogenesis-diagnosis-and-treatment/
L. monocytogenes then enter the host cell cytoplasm where they multiply. The growth is rapid in cytoplasm. […] In the cytoplasm, bacteria become surrounded by polymerized host cell actin. […] The ability of polymerize actin confers intracellular mobility of the bacterium and also involved with binding of host cell. The resulting comet tail like structure pushes the bacterial cell into an adjacent mammalian cell where it again become encapsulated in a vacuole. […] In this stage the vacuole is double membrane bounded, resulting encapsulation from the two host cell. […] Lecithinase enzyme then dissolve these membrane. […] Intracellular growth and movement in the newly invaded cell is then repeated.
- #30 Listeriosis: An Overviewhttps://www.uspharmacist.com/article/listeriosis-an-overview
Listeriosis, which often results from ingestion of contaminated foods containing L monocytogenes, has the ability to cross the intestinal, blood-brain, and fetoplacental barriers. […] Once it enters the gastrointestinal (GI) tract, the bacterium internalizes within the hosts epithelial cells, where it multiplies and initiates the processes of infection. Internalization of the bacterium can occur by either phagocytosis (in the case of macrophages) or induced phagocytosis (in the case of normally nonphagocytic cells). Listeria utilizes the cell-wall adhesion proteins internalin A and internalin B to bind to the host-cell membrane receptors E-cadherin and Met. Once the phagocytic vacuole enters the cytoplasm of the cell, a phagolysosome produced by the bacterium, listeriolysin O, lyses the vacuole and allows it to enter the host cytoplasm, where it multiplies.