Cholesteatoma
Patofizjologia i mechanizm
Perlak (cholesteatoma) to łagodne, ale ekspansywne nagromadzenie keratynizującego nabłonka płaskiego w uchu środkowym, prowadzące do destrukcji otaczających tkanek, w tym kości. Patogeneza perlaka nabytego jest złożona i obejmuje mechanizmy takie jak tworzenie kieszonki retrakcyjnej w wyniku dysfunkcji trąbki słuchowej, migrację nabłonka przez perforację błony bębenkowej, metaplazję oraz hiperplazję komórek podstawnych. Kluczową rolę odgrywa przewlekły stan zapalny, z nadekspresją receptorów Toll-podobnych (szczególnie TLR4), które nasilają odpowiedź zapalną i osteoklastogenezę, prowadząc do resorpcji kości. W patogenezie istotne są także cytokiny prozapalne (TNF-α, IL-1β, IL-6), czynniki wzrostu (EGF, KGF, TGF-α) oraz aktywacja szlaku PTEN/PI3K/Akt regulowanego przez mikroRNA (np. miR-21, miR-508-3p). Histopatologicznie perlak składa się z macierzy (matrix) i perimatrix, z obecnością keratyny i nacieków zapalnych. Modele zwierzęce potwierdziły błonę bębenkową jako główne źródło komórek nabłonkowych perlaka.
- Patogeneza perlaka – podstawy mechanizmów chorobowych
- Teorie patogenezy perlaka
- Teoria zachyłka retrakcyjnego (inwaginacji)
- Teoria migracji (imigracji)
- Teoria metaplazji
- Teoria hiperplazji (rozrostu komórek podstawnych)
- Molekularne mechanizmy patogenezy perlaka
- Rola zapalenia w patogenezie perlaka
- Procesy niszczenia kości
- Rola komórek macierzystych w patogenezie perlaka
- Rola mikroRNA w patogenezie perlaka
- Modele eksperymentalne perlaka
- Współczesne poglądy na patogenezę perlaka
- Podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat patogenezy perlaka
Patogeneza perlaka – podstawy mechanizmów chorobowych
Perlak (cholesteatoma) to łagodne, ale ekspansywne nagromadzenie keratynizującego nabłonka płaskiego w obrębie ucha środkowego, które może powodować uszkodzenia otaczających struktur. Mimo wielu badań, dokładny mechanizm powstawania perlaka nie został w pełni wyjaśniony. Obecnie uważa się, że patogeneza nabytego perlaka jest prawdopodobnie wynikiem złożonej interakcji różnych mechanizmów, które mogą występować jednocześnie12. Czynniki takie jak stan zapalny, miejscowe ciśnienie, specyficzne cytokeratyny i tkanka ziarninowa, która produkuje różne enzymy i mediatory, przyczyniają się do powstawania perlaka i następującej po nim resorpcji kości1.
Z punktu widzenia histopatologicznego perlak charakteryzuje się nagromadzeniem keratyny oraz wzmożoną proliferacją komórek nabłonkowych o nieprawidłowych cechach morfologicznych3. Strukturalnie perlak składa się z dwóch warstw: macierzy (matrix) i perimatrix. Struktura macierzy jest podobna do skóry, z warstwą podstawną (stratum basale), warstwą powierzchowną (stratum superficiale) i warstwą rogową (stratum corneum). Perimatrix charakteryzuje się obecnością tkanki łącznej z naczyniami i naciekami zapalnymi o różnym nasileniu4.
Klasyfikacja perlaków
Perlaki dzieli się na dwa podstawowe typy etiologiczne: wrodzone i nabyte56. Perlak wrodzony często znajduje się w pobliżu wyrostka cochleariformis za nienaruszonym pierścieniem bębenkowym i bez wcześniejszej historii perforacji błony bębenkowej czy operacji otologicznych. Przyjmuje się, że perlak wrodzony rozwija się z zarodkowych gniazd komórek nabłonkowych, chociaż alternatywna teoria sugeruje, że refluks komórek owodniowych do jamy ucha środkowego może prowadzić do powstania perlaka wrodzonego6.
W przeciwieństwie do perlaków wrodzonych, perlaki nabyte rozwijają się z nabłonka błony bębenkowej i klinicznie można je podzielić na perlaki attykalne, perlaki części napiętej oraz podtypy mieszane6. Perlaki nabyte można dalej klasyfikować jako pierwotne (powstające z zachyłka retrakcyjnego) lub wtórne (powstające na skutek przewlekłego zapalenia ucha środkowego, urazu lub ciała obcego)78.
Teorie patogenezy perlaka
Istnieje kilka teorii wyjaśniających mechanizm powstawania perlaka nabytego. Cztery główne teorie to: teoria zachyłka retrakcyjnego (inwaginacji), teoria migracji (imigracji), teoria metaplazji oraz teoria hiperplazji (rozrostu komórek podstawnych)91011.
Teoria zachyłka retrakcyjnego (inwaginacji)
Teoria zachyłka retrakcyjnego (lub inwaginacji) przypisuje powstawanie perlaka dysfunkcji trąbki słuchowej i złemu napowietrzeniu przestrzeni nadbębenkowej1. Według tej teorii, negatywne ciśnienie w uchu środkowym powoduje retrakcję błony bębenkowej, co prowadzi do powstania kieszonki retrakcyjnej10. Z czasem kieszonka ta ewoluuje w uwięziony przedział, który nie jest w stanie utrzymać mechanizmu samooczyszczania, co prowadzi do gromadzenia się keratyny i ostatecznie do powstania perlaka9.
Badania kliniczne dostarczają dowodów potwierdzających teorię retrakcji i proliferacji w patogenezie perlaka. Sudhoff i Tos zasugerowali, że proliferacja komórek nabłonkowych w kieszonce retrakcyjnej jest modyfikowana przez bodźce zapalne z podepitelialnej tkanki łącznej, co ostatecznie może prowadzić do powstania perlaka3. Na podstawie obserwacji klinicznych i immunohistochemicznych autorzy zaproponowali czterostopniową koncepcję patogenezy perlaka, która łączy teorie retrakcji i proliferacji: (a) stadium kieszonki retrakcyjnej; (b) stadium proliferacji kieszonki retrakcyjnej, podzielone na formowanie stożków i fuzję stożków; (c) stadium ekspansji perlaka attykowego; oraz (d) resorpcję kości12.
Teoria migracji (imigracji)
Teoria migracji, znana również jako teoria imigracji, sugeruje, że nabłonek płaski z zewnętrznej powierzchni błony bębenkowej lub kanału słuchowego zewnętrznego migruje do ucha środkowego przez ubytek w błonie bębenkowej13. Defekt w błonie bębenkowej może być wynikiem urazu, zabiegu chirurgicznego lub przewlekłego zapalenia10. Według tej teorii, keratynizujący nabłonek płaski migruje przez obrzeża perforacji i prowadzi do powstania perlaka14.
Teoria metaplazji
Teoria metaplazji zakłada, że przewlekłe zapalenie stymuluje błonę śluzową ucha środkowego do transformacji hiperplastycznej i odróżnicowania, co generuje nabłonek płaski, który zaczyna rogowacieć i ulega epidermalizacji15. Ta teoria sugeruje, że metaplastyczna transformacja błony śluzowej ucha środkowego, napędzana przez przewlekłe podrażnienie, prowadzi do powstania perlaka z powodu hiperproliferacji14. Jednakże dowody potwierdzające teorię metaplazji są raczej słabe15.
Teoria hiperplazji (rozrostu komórek podstawnych)
Teoria hiperplazji, znana również jako teoria rozrostu komórek podstawnych lub teoria wewnątrzepitelialnego tworzenia się perlaka, sugeruje, że stan zapalny stymuluje komórki podstawne warstwy rogowej części wiotkiej błony bębenkowej, co prowadzi do wrastania brodawek do przestrzeni attykowej10. Podobnie jak w przypadku teorii zachyłka retrakcyjnego, mechanizm ten kończy się zaburzeniem mechanizmu samooczyszczania i postępującym do środka workiem perlakowym10.
Badania immunohistochemiczne perlaków attykowych wykazały, że proliferujące keratynocyty były bardzo często widoczne w stożkach nabłonkowych rosnących w kierunku podłoża12, co wspiera tę teorię.
Molekularne mechanizmy patogenezy perlaka
Wprowadzenie wysokowydajnych technologii „omics” biologii molekularnej do badań nad patogenezą perlaka umożliwiło identyfikację sygnatur ekspresji genów związanych z perlakiem przy użyciu pełnogenomowych mikromacierzy, a także analizę proteomiczną perlaka16. Te nowe techniki pozwalają na precyzyjny i pełny wgląd w mechanizmy molekularne leżące u podstaw rozwoju perlaka.
Rola zapalenia w patogenezie perlaka
Przewlekły stan zapalny odgrywa kluczową rolę w patogenezie perlaka. Wysoki poziom zapalenia w tkance perlaka jest głównie spowodowany uszkodzeniem tkanki i zakażeniem bakteryjnym17. Szczególnie wiadomo, że receptor Toll-podobny 4 (TLR4) jest nadekspresjonowany w nabytym perlaku, co sprzyja cięższemu przebiegowi choroby poprzez promowanie stanu zapalnego i niszczenia kości17.
Badania wykazały, że ekspresja TLR4 w ludzkim nabytym perlaku korelowała z ciężkością choroby; liczba komórek TLR4-dodatnich zwiększała się wraz ze wzrostem stopnia perlaka, inwazji, niszczenia kości i utraty słuchu18. TLR4 może promować indukowane perlakiem niszczenie kości i głuchotę poprzez wzmacnianie odpowiedzi zapalnych i osteoklastogenezy18.
Niedobór TLR4 był ochronny przed eksperymentalnym nabytym perlakiem, prowadzącym do niszczenia kości i utraty słuchu, gdyż zmniejszał lokalną ekspresję TNF-α i IL-1β oraz upośledzał tworzenie osteoklastów poprzez zmniejszenie ekspresji aktywatorów osteoklastycznych: ligandu receptora aktywatora czynnika jądrowego κB (RANKL) i fosfatazy kwaśnej opornej na winian (TRAP)18.
Procesy niszczenia kości
Perlak może prowadzić do niszczenia kości poprzez różne mechanizmy. Aktywność chemiczna perlaka w resorpcji kości jest sugerowana od lat 50. XX wieku19. Obecność biofilmów bakteryjnych w perlaku pośredniczy w odpowiedzi gospodarza w postaci przewlekłego zapalenia, proliferacji i resorpcji kości19.
Mediatory zapalne inicjują przewlekłe zapalenie i rekrutację osteoklastów, a tym samym indukują resorpcję kości w perlaku19. Niedawno udowodniono, że system receptor aktywatora czynnika jądrowego κB, ligand receptora aktywatora czynnika jądrowego κB i osteoprotegeryna (RANK-RANKL-OPG) odgrywa kluczową rolę w zaburzeniach metabolizmu kości, w tym w resorpcji kości w perlaku ucha środkowego19.
Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) również odgrywa istotną rolę w niszczeniu kości w perlaku, co zostało zasugerowane przez wielu autorów19. Ze względu na zdolność perlaka do niszczenia kości, może on prowadzić do poważnych powikłań wewnątrzczaszkowych i pozaczaszkowych20.
Rola komórek macierzystych w patogenezie perlaka
Nowsze badania wykazały, że komórki macierzyste rezydujące w tkance perlaka przyczyniają się do progresji choroby21. W porównaniu z komórkami macierzystymi skóry kanału słuchowego, komórki macierzyste pochodzące z perlaka ucha środkowego wykazywały zwiększoną podatność na bodźce zapalne, co sugerowało możliwy wkład w środowisko zapalne w tkance perlaka21.
Wykazano, że hodowane komórki macierzyste perlaka ucha środkowego (ME-CSCs) ekspresjonują markery grzebienia nerwowego (sugerujące pochodzenie z grzebienia nerwowego) i że komórki te są potencjalnie zaangażowane w tworzenie perlaka22. Na tej podstawie zaproponowano nową hipotezę, w której komórki macierzyste mogą być zaangażowane w złożoną patogenezę perlaków ucha środkowego22.
Rola mikroRNA w patogenezie perlaka
MikroRNA (miRNA) to ewolucyjnie konserwowane niekodujące RNA, które regulują ekspresję mRNA. Mogą być pakowane do egzosomów i transportowane do komórek docelowych, co może być wykorzystane w przyszłej terapii perlaka23. Rola niektórych miRNA została zidentyfikowana w perlaku, a wyniki dostępnych badań sugerują, że mogą one odgrywać istotną rolę w mechanizmach hiperproliferacji i wzrostu perlaka24.
Na przykład, wykazano zwiększoną ekspresję miR-21 w perlaku, co było związane z obniżoną regulacją dwóch supresorów perlaka, PTEN i PDCD4, co było szczególnie zauważalne w przypadku perlaka u dzieci25. Wyniki wskazują na ukierunkowaną regulację szlaku sygnałowego PTEN/PI3K/Akt przez miR-508-3p w patogenezie perlaka25.
Modele eksperymentalne perlaka
Na przestrzeni lat opracowano różne modele zwierzęce w celu zbadania patogenezy i leczenia perlaka, z których każdy wskazuje na inny sposób powstawania tej choroby26. Eksperymentalne modele zwierzęce są kluczowe dla zrozumienia patogenezy perlaka i identyfikacji nowych cząsteczek do zapobiegania lub leczenia26.
Przy użyciu nowo utworzonego modelu zwierzęcego o nazwie „local hybrid ear model”, badacze byli w stanie konsekwentnie indukować perlaki i analizować pochodzenie komórek nabłonkowych indukujących perlaka poprzez wykorzystanie dyskryminacji płci komórek w sekcjach tkankowych od myszoskoczków mongolskich3. PCR in situ tkanek perlaka potwierdziło żeńskie pochodzenie komórek nabłonkowych błony bębenkowej, które były przeszczepione do samców-biorców, i zidentyfikowało błonę bębenkową jako prawdopodobne źródło nabłonka związanego z perlakami3.
Wyniki te mocno wykazały, że pochodzenie komórek nabłonkowych w perlaku to błona bębenkowa, a nie osiadłe komórki nabłonkowe ucha środkowego czy skóra kanału słuchowego zewnętrznego, w tym hybrydowym modelu perlaka27. Wyniki te mogą również wskazywać na możliwość, że metaplazja płaskonabłonkowa błony bębenkowej jest uważana za adaptacyjną odpowiedź tkankową na utrzymujące się bodźce patologiczne, takie jak przewlekłe zapalenie, i możliwy etiopatogenetyczny mechanizm powstawania perlaka ucha środkowego27.
Współczesne poglądy na patogenezę perlaka
Obecnie uważa się, że patogeneza perlaka jest wynikiem złożonego procesu z integracją zarówno wydarzeń molekularnych, jak i komórkowych, które mogą odgrywać główną rolę w tworzeniu perlaka, jego wzroście, a także jego destrukcyjnym charakterze28.
Badania z ostatnich lat sugerują, że w patogenezie perlaka nabytego kluczowe znaczenie ma koncepcja czterostopniowego procesu, który łączy teorię retrakcji i proliferacji: (1) stadium kieszonki retrakcyjnej, (2) stadium proliferacji kieszonki retrakcyjnej (tworzenie i fuzja stożków), (3) stadium ekspansji perlaka, oraz (4) resorpcja kości29.
Ostatnio zaproponowano także nową teorię patogenezy nabytego perlaka – teorię trakcji śluzówkowej (mucosal traction), która sugeruje, że progresja perlaka jest napędzana przez czynniki śluzówkowe, które ciągną zachyłek od jego przyśrodkowego aspektu3031.
Badania proteomiczne wykazały zmniejszoną regulację/degradację białek macierzy pozakomórkowej/błony podstawnej, prawdopodobnie spowodowaną proteolizą indukowaną zapaleniem, co może mieć rozległe konsekwencje dla integralności, różnicowania i przeżywalności tkanki32. Obserwowana obniżona regulacja kilku białek macierzy pozakomórkowej i błony podstawnej, takich jak COL18A1 i NID2, może mieć poważne konsekwencje dla integralności tkanki i prowadzić do zmienionego różnicowania (KRT4) i zmian podobnych do nowotworowych, które mogą wyjaśniać charakterystyczny fenotyp33.
Patogeneza jako element przewlekłego stanu zapalnego
Patogeneza perlaka jest ściśle związana z cytokininami charakterystycznymi dla komórek Th1, Th17 i M134. Dodatkowo, zapalenie tworzy wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMPs), które dalej promują zapalenie34. Podobne pozytywne pętle sprzężenia zwrotnego zostały już opisane dla innych chorób zapalnych napędzanych przez Th1/Th17 (zapalenie stawów, choroba Crohna czy stwardnienie rozsiane)34.
Główną cechą tkanki perlaka jest jej obfite i przewlekłe zapalenie34. Wykazano, że erozja kości, a także progresja i nawroty są związane z wysokim stopniem zapalenia, które często jest również związane z zakażeniem tkanki perlaka35.
Centralną rolę TLR4 potwierdzono dodatkowo przez nokaut TLR4 w modelu zwierzęcym nabytego perlaka ucha środkowego, który znacząco zmniejszył ilość tworzenia osteoklastów i niszczenia kości36. Podsumowując, jest jasne, że liczne PAMPs/DAMPs i cytokiny są obfite w tkance perlaka i mogą być związane z promowaniem cech perlaka poprzez ustanowienie środowiska zapalnego36.
Rola cytokin i czynników wzrostu
Wzrost i proliferacja perlaka są ściśle związane z nadregulacją czynników wzrostu, takich jak czynnik wzrostu naskórka (EGF) i czynnik wzrostu keratynocytów (KGF) i ich receptorów, oraz cytokin, w tym IL-1, IL-6 i czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α)23.
Badanie obejmujące ekspresję i dystrybucję transformującego czynnika wzrostu alfa (TGF) w uchu środkowym sugeruje, że autokrynna i parakrynna stymulacja TGF w nabłonku płaskim perlaka może przyczyniać się do jego proliferacji37.
Ekspresja STAT3 okazała się znacznie wyższa w nabłonku perlaka niż w normalnym nabłonku kanału słuchowego zewnętrznego lub skórze zausznej, wskazując na jego potencjalną rolę w mechanizmach hiperproliferacji i wzrostu w perlaku38.
Podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat patogenezy perlaka
Patogeneza perlaka ucha środkowego jest złożonym procesem, który obejmuje różne mechanizmy, w tym tworzenie kieszonki retrakcyjnej, migrację nabłonka, hiperplazję i metaplazję. Żadna pojedyncza teoria nie wyjaśnia w pełni wszystkich aspektów powstawania i progresji perlaka16.
Badania molekularne ujawniły kluczową rolę zapalenia, aktywacji TLR4, produkcji cytokin, resorpcji kości poprzez aktywację osteoklastów oraz potencjalny udział komórek macierzystych i mikroRNA w patogenezie perlaka182123.
Modele zwierzęce dostarczyły cennych informacji na temat pochodzenia komórek nabłonkowych w perlaku, potwierdzając, że głównym źródłem jest błona bębenkowa327.
Niezależnie od etiologii, po utworzeniu perlaków ucha środkowego, kontynuują one proliferację i migrację, powodując uszkodzenia otaczających struktur w uchu środkowym14. Perlak jest schorzeniem postępującym, które ostatecznie może wpłynąć na kość, tkanki miękkie i nerwy14.
Erozja kości jest prawdopodobnie wynikiem resorpcji kości indukowanej ciśnieniem i przebudowy, z aktywnością osteoklastyczną dodatkowo wzmocnioną przez enzymatyczne rozpuszczanie kości z powodu zapalenia mediowanego przez cytokiny14.
Lepsze zrozumienie patogenezy perlaka może prowadzić do nowych strategii leczenia tego ciężkiego uszkodzenia ucha środkowego i zapobiegania jego nawrotom21.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.