Właściwości farmakokinetyczne
Zuklopentyksol

Właściwości farmakokinetyczne zuklopentyksolu

Zuklopentyksol jest substancją czynną dostępną w kilku postaciach farmaceutycznych, które charakteryzują się odmiennymi właściwościami farmakokinetycznymi zależnymi od drogi podania i postaci chemicznej substancji. Zuklopentyksol występuje w formie tabletek powlekanych (Clopixol), roztworu do wstrzykiwań w postaci octanu (Clopixol Acuphase) oraz roztworu do wstrzykiwań w postaci dekanonianu (Clopixol Depot).¹²³

Wchłanianie

Zuklopentyksol w formie doustnej (Clopixol) charakteryzuje się maksymalnym stężeniem w surowicy po około 4 godzinach od podania. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 44%.⁴

Octan zuklopentyksolu (Clopixol Acuphase) powstaje w wyniku estryfikacji zuklopentyksolu kwasem octowym, co przekształca go w bardziej lipofilną substancję. Po podaniu domięśniowym roztworu w oleju, ester powoli dyfunduje z oleju do fazy wody ustrojowej, gdzie ulega szybkiej hydrolizie, uwalniając substancję czynną. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 24-48 godzin (średnio 36 godzin). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku z osocza (odzwierciedlający uwalnianie z postaci depot) wynosi około 32 godziny.⁵

Dekanonian zuklopentyksolu (Clopixol Depot) powstaje poprzez estryfikację zuklopentyksolu kwasem dekanowym, co przekształca go w wysoce lipofilną substancję. Po wstrzyknięciu domięśniowym roztworu w oleju, ester dość powoli dyfunduje z oleju do fazy wody ustrojowej, gdzie ulega szybkiej hydrolizie, uwalniając substancję czynną. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 3-7 dni. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku z osocza (odzwierciedlający uwalnianie z postaci depot) wynosi około 3 tygodnie, a stan stacjonarny osiągany jest po około 3 miesiącach wielokrotnego podawania.⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji (Vd)β zuklopentyksolu wynosi około 20 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w około 98-99%. Parametr ten jest identyczny dla wszystkich postaci farmaceutycznych zuklopentyksolu.⁷⁸⁹

Metabolizm

Metabolizm zuklopentyksolu, niezależnie od formy podania, przebiega trzema głównymi szlakami:

• sulfoksydacja
• N-dealkilacja łańcucha bocznego
• sprzęganie z kwasem glukuronowym

¹⁰¹¹¹²

Metabolity nie posiadają działania psychofarmakologicznego. Zuklopentyksol przeważa ilościowo nad metabolitami w mózgu i innych tkankach.¹³¹⁴¹⁵

Ważnym aspektem metabolizmu zuklopentyksolu jest występowanie polimorfizmu genetycznego. Badania wykonane in vivo wykazały, że część szlaków metabolicznych podlega genetycznemu polimorfizmowi oksydacji sparteiny/debryzochiny (CYP2D6).¹⁶¹⁷¹⁸

Eliminacja

Okres półtrwania zuklopentyksolu w fazie eliminacji (t₁/₂β) wynosi około 20 godzin, a średnia wartość klirensu układowego (Cls) – około 0,86 l/min. Lek jest wydalany głównie z kałem, ale w pewnym stopniu (około 10%) również z moczem. Zaledwie około 0,1% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem, co oznacza, że zuklopentyksol praktycznie nie obciąża nerek.¹⁹²⁰²¹

U karmiących piersią kobiet zuklopentyksol wydziela się w niewielkiej ilości do mleka. W stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki, średni stosunek stężenia w mleku do stężenia w surowicy u kobiet leczonych doustnie lub lekiem w postaci dekanonianu wynosił około 0,29.²²²³²⁴

Liniowość i stężenia terapeutyczne

Kinetyka zuklopentyksolu we wszystkich postaciach ma charakter liniowy, co oznacza, że stężenie leku w surowicy zmienia się proporcjonalnie do podanej dawki.²⁵²⁶²⁷

Dla poszczególnych postaci farmaceutycznych uzyskiwane są następujące stężenia terapeutyczne:

• Clopixol (tabletki): Stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane po około 3-5 dniach. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym odpowiadające dawce 20 mg zuklopentyksolu, podanego doustnie raz na dobę, wynosi około 25 nmol/l.²⁸
• Clopixol Acuphase (octan): Średnie maksymalne stężenie zuklopentyksolu w surowicy, po podaniu dawki 100 mg octanu zuklopentyksolu, wynosi około 102 nmol/l (41 ng/ml). Trzy dni po wstrzyknięciu stężenie w surowicy wynosi około 1/3 wartości maksymalnej, tzn. 35 nmol/l (14 ng/ml).²⁹
• Clopixol Depot (dekanonian): Średnie stężenie zuklopentyksolu w surowicy w stanie stacjonarnym przed wstrzyknięciem, podczas podawania dawki 200 mg dekanonianu zuklopentyksolu co dwa tygodnie, wynosi około 10 ng/ml (25 nmol/l).³⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W leczeniu podtrzymującym pacjentów ze schizofrenią o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, minimalne stężenie w surowicy (mierzone bezpośrednio przed podaniem dawki) wynoszące 2,8–12 ng/ml (7-30 nmol/l) powinno być traktowane jako wytyczna terapeutyczna.³¹

W przypadku dekanonianu zuklopentyksolu (Clopixol Depot) jako wytyczne w leczeniu podtrzymującym pacjentów ze schizofrenią o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu należy przyjąć stężenie w surowicy przed wstrzyknięciem wynoszące 2,8-12 ng/ml (7-30 nmol/l) oraz różnicę między stężeniem maksymalnym a minimalnym <2,5. Pod względem farmakokinetycznym dawka dekanonianu zuklopentyksolu 200 mg raz na dwa tygodnie lub 400 mg raz na cztery tygodnie odpowiada dobowej dawce doustnej 25 mg zuklopentyksolu.³²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne zuklopentyksolu są niezależne od wieku pacjentów, co zostało potwierdzone dla wszystkich postaci farmaceutycznych.³³³⁴³⁵

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie charakterystyki eliminacji można uznać, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać wpływu na stężenie leku macierzystego w surowicy. Wynika to z faktu, że tylko około 0,1% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem, zatem lek praktycznie nie obciąża nerek.³⁶³⁷³⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki zuklopentyksolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.³⁹⁴⁰⁴¹