Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trazodon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trazodonu

Dostępne dane przedkliniczne wskazują na wysoką tolerancję trazodonu przez organizm w testach na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Badania obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród i rozwój potomstwa, potencjału mutagennego i rakotwórczego, a także innych specyficznych właściwości farmakologicznych substancji.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej określono parametr LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% populacji) dla trazodonu podawanego drogą doustną, który wynosił:^{2 3}

• 610 mg/kg masy ciała u myszy
• 486 mg/kg masy ciała u szczura
• 560 mg/kg masy ciała u królika

^{2 3}

Po podaniu dużych dawek trazodonu obserwowano charakterystyczne objawy działania farmakologicznego substancji, takie jak: działanie sedatywne, ślinotok, opadanie powiek i drgawki kloniczne.^{4 5 6}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności podostrej trazodonu przeprowadzono na szczurach, królikach i psach, natomiast badania toksyczności przewlekłej objęły szczury, psy i małpy.^{7 8 9}

W badaniach stosowano następujące zakresy dawek dobowych podawanych doustnie:^{10 11}

• Szczury: od 15 do 450 mg/kg masy ciała
• Króliki: od 15 do 100 mg/kg masy ciała
• Psy: od 3 do 100 mg/kg masy ciała
• Małpy: od 20 do 80 mg/kg masy ciała

^{10 11}

Wyniki badań na poszczególnych gatunkach zwierząt wykazały:

Szczury

W badaniach na szczurach zaobserwowano przerost komórek wątrobowych oraz gładkiej siateczki endoplazmatycznej, czego następstwem było powiększenie wątroby. Efekt ten należy interpretować jako nasilenie procesów metabolicznych, a nie jako objaw patologiczny.^{12 13 14} Dawki śmiertelne wywoływały podobne objawy jak obserwowane w badaniach toksyczności ostrej. Maksymalna dawka, przy której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 30 mg/kg masy ciała/dobę.^{15 16 17}

Króliki

W przypadku badań na królikach obserwowano przede wszystkim działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy. Wartość NOAEL dla królików wynosiła 50 mg/kg masy ciała/dobę.^{18 19 20}

Psy

U psów objawy toksycznego działania trazodonu, podobne do tych obserwowanych po zatruciu ostrym, nasilały się przy wielokrotnym podawaniu substancji. Wartość NOAEL dla psów wyniosła 10 mg/kg masy ciała/dobę.^{21 22 23}

Małpy

U małp działanie toksyczne trazodonu było słabiej zaznaczone w porównaniu do psów. Zaobserwowano jedynie zaburzenia wynikające z profilu farmakodynamicznego substancji. Wartość NOAEL dla małp wyniosła 20 mg/kg masy ciała/dobę.^{24 25 26}

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji dotyczących wpływu trazodonu na rozród i rozwój potomstwa:

Płodność

W badaniach nie zaobserwowano wpływu trazodonu w dawkach do 300 mg/kg masy ciała/dobę na płodność szczurów.^{27 28 29 30}

Teratogenność

Badania działania teratogennego przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększony odsetek przypadków obumarcia zarodka, ale tylko po stosowaniu dawek toksycznych dla matki (300–450 mg/kg masy ciała/dobę).^{31 32 33}

W badaniach na królikach obserwowano zwiększenie liczby przypadków obumarcia zarodka i rzadkie przypadki wad rozwojowych, jednak wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla matki (150–450 mg/kg masy ciała/dobę).^{34 35 36}

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów i królików, oprócz zwiększenia liczby obumarłych zarodków, obserwowano także opóźnienie rozwoju płodowego (opóźnienie kostnienia) po dawkach toksycznych dla matki wynoszących 150 mg/kg masy ciała/dobę lub wyższych.³⁷

Transport łożyskowy

W badaniach transportu łożyskowego trazodonu u szczurów nie stwierdzono bezpośredniego działania toksycznego na zarodki. Wykazano, że trazodon przenika przez barierę łożyskową jedynie w minimalnym stopniu, osiągając nieistotne stężenia w tkankach zarodka i w płynie owodniowym.^{38 39 40}

Wpływ na noworodki

Badania przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym i po porodzie wykazały jedynie zmniejszenie masy ciała noworodków po podaniu macie dawek powyżej 30 mg/kg masy ciała/dobę.^{41 42 43}

W badaniach na szczurach dotyczących rozwoju w okresie okołoporodowym i po porodzie zaobserwowano zmniejszenie masy ciała potomstwa po podaniu dawki 300 mg/kg masy ciała/dobę.⁴⁴

Genotoksyczność

Przeprowadzone liczne badania in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego trazodonu. Badania obejmowały:^{45 46 47}

Badania in vitro:

• Testy na komórkach bakteryjnych
• Testy na komórkach V77 chomika chińskiego
• Testy na mysich komórkach chłoniaka
• Testy aberracji chromosomowych na komórkach CHO, CHL/IU
• Testy na ludzkich limfocytach

^{45 46 47}

Badania in vivo:

• Test mikrojądrowy u myszy
• Analiza metafaz chromosomowych u szczura

^{45 46 47}

Potencjał rakotwórczy

Badania przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały ryzyka powstawania guzów nowotworowych po stosowaniu trazodonu.^{48 49 50 51}

Właściwości antygenowe

Wykazano, że trazodon nie posiada właściwości antygenowych w przeprowadzonych badaniach.^{52 53 54}

Działanie kardiotoksyczne

Wpływ trazodonu na układ krążenia badano na szczurach, świnkach morskich, kotach i psach. Wyniki wskazują na niemal całkowity brak działania kardiotoksycznego substancji – nie stwierdzono żadnych zaburzeń zapisu elektrokardiograficznego po podawaniu dawek nie wywołujących hipotonii.^{55 56 57}

Wpływ na układ hormonalny

Badania wykazały, że dootrzewnowe podanie trazodonu samicom szczurów w dawkach pojedynczych większych niż 20 mg/kg masy ciała zwiększało nieznacznie stężenie prolaktyny. Co istotne, działanie to ustępowało podczas długotrwałego podawania substancji z paszą.^{58 59 60}

Potencjał uzależniający

W dwóch odrębnych badaniach przeprowadzonych na szczurach jednoznacznie wykluczono jakiekolwiek ryzyko powstania uzależnienia od trazodonu.^{61 62 63}

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje na dobry profil bezpieczeństwa trazodonu. Dane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnych zagrożeń dla człowieka.⁶⁴ Obserwowane działania toksyczne występowały głównie po dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.