Właściwości farmakokinetyczne
Tolterodyna

Właściwości farmakokinetyczne tolterodyny

Tolterodyna jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu pęcherza nadreaktywnego. Jej właściwości farmakokinetyczne różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej oraz charakterystyki pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące farmakokinetyki tolterodyny z uwzględnieniem różnych aspektów tego procesu.¹

Różnice w farmakokinetyce zależne od postaci farmaceutycznej

Właściwości farmakokinetyczne tolterodyny różnią się w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej:²

• Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu:
  • Tolterodyna jest szybko wchłaniana
  • Maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest w ciągu 1-3 godzin po podaniu
  • Okres półtrwania wynosi 2-3 godziny u osób z nasilonym metabolizmem i około 10 godzin u osób z wolnym metabolizmem
  • Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 dni po podaniu

³

• Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu:
  • Charakteryzują się wolniejszym wchłanianiem tolterodyny niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu
  • Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 4 (2-6) godzinach od podania
  • Okres półtrwania wynosi około 6 godzin u osób z nasilonym metabolizmem i około 10 godzin u osób z wolnym metabolizmem
  • Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 4 dni po podaniu

⁴

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę tolterodyny różni się w zależności od postaci leku:⁵

• Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu: Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek
• Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu: U osób z nasilonym metabolizmem pokarm nie wpływa na całkowitą ekspozycję niezwiązanej tolterodyny i jej aktywnego 5-hydroksymetylowego metabolitu, jednakże stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy jest przyjmowana z pokarmem. Podobnie, nie należy oczekiwać klinicznie istotnych zmian u osób z wolnym metabolizmem

⁶

Procesy farmakokinetyczne tolterodyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Proces ten jest katalizowany przez enzym CYP2D6, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej – głównego metabolitu o działaniu farmakologicznym równoważnym z tolterodyną.⁷

Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny różni się w zależności od metabolizmu pacjenta i wynosi:⁸

• 17% u osób z nasilonym metabolizmem (większość pacjentów)
• 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych enzymu CYP2D6)

Dystrybucja

Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem (białkiem osocza). Frakcje niezwiązane (wolne) wynoszą odpowiednio:⁹

• 3,7% dla tolterodyny
• 36% dla metabolitu 5-hydroksymetylowego

Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 litrów, co wskazuje na znaczące rozprzestrzenianie się substancji w tkankach organizmu.¹⁰

Metabolizm

Po podaniu doustnym tolterodyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:¹¹

• Główny szlak – zależny od polimorficznego enzymu CYP2D6, prowadzący do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego
• Dalszy metabolizm – powstanie kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego (stanowiące odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu)

W populacji występują dwa fenotypy metaboliczne wynikające z aktywności enzymu CYP2D6:¹²

• Osoby z nasilonym metabolizmem (większość pacjentów) – z aktywnym enzymem CYP2D6
• Osoby ze słabym metabolizmem (około 7% populacji) – pozbawione aktywności enzymu CYP2D6. U tych osób zidentyfikowanym szlakiem metabolicznym jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego

Różnice metaboliczne wpływają na parametry farmakokinetyczne:¹³

• Klirens całkowity tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h
• U osób ze słabym metabolizmem zmniejszony klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie), przy nieznacznym stężeniu metabolitu 5-hydroksymetylowego

Należy podkreślić, że metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna. Ze względu na różnice w wiązaniu z białkami osocza między tolterodyną a jej metabolitem, całkowita ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób ze słabym metabolizmem jest podobna do łącznej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy u osób z nasilonym metabolizmem przy tym samym schemacie dawkowania.¹⁴

Dlatego też bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu metabolicznego pacjenta.¹⁵

Eliminacja

Badania radioaktywności po podaniu [14C]-tolterodyny wykazały następujące szlaki eliminacji:¹⁶

• Około 77% radioaktywności wydalane jest z moczem
• Około 17% radioaktywności wydalane jest z kałem
• Mniej niż 1% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej
• Około 4% dawki wydalane jest jako metabolit 5-hydroksymetylowy
• Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu dealkilowany metabolit stanowią odpowiednio około 51% i 29% ilości leku wydalanego z moczem

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka tolterodyny ma charakter liniowy.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby całkowity wpływ (ekspozycja) na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest około 2-krotnie większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min) występują następujące zmiany farmakokinetyczne:¹⁹

• Średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie większa
• Stężenia innych metabolitów w osoczu są znacznie podwyższone (nawet do 12-krotnie)
• Znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie jest znane
• Brak danych dotyczących łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży charakteryzują się następującymi cechami:²⁰

• Ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest podobna u dorosłych i młodzieży
• Średnia ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych

^21
22