Właściwości farmakodynamiczne
Tolterodyna

Mechanizm działania tolterodyny

Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych, który w warunkach in vivo wykazuje selektywne działanie na pęcherz moczowy w porównaniu do gruczołów ślinowych. Charakteryzuje się wysoką specyficznością wiązania z receptorami muskarynowymi, co pozwala na ukierunkowane blokowanie niepożądanych skurczów mięśnia wypieracza pęcherza.¹²

Podstawowym celem farmakologicznym tolterodyny jest blokowanie receptorów muskarynowych w mięśniu wypieracza pęcherza, co prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów mięśnia pęcherza moczowego, zmniejszenia częstości mikcji i epizodów nietrzymania moczu związanych z nagłym parciem.³⁴

Rola metabolitów tolterodyny

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego tolterodyny jest aktywność jej metabolitów. Profil farmakologiczny jednego z głównych metabolitów tolterodyny, pochodnej 5-hydroksymetylowej, jest zbliżony do związku macierzystego. U osób z nasilonym metabolizmem (intensywnie metabolizujących) ten metabolit ma znaczący udział w działaniu terapeutycznym.⁵⁶

Znaczenie tej pochodnej 5-hydroksymetylowej jest szczególnie istotne u pacjentów z nasilonym metabolizmem, ponieważ może ona przejmować większość działania terapeutycznego. Taka sytuacja ma miejsce u osób, które posiadają aktywny enzym CYP2D6 odpowiedzialny za metabolizm tolterodyny.⁷⁸

Skuteczność kliniczna tolterodyny

Skuteczność terapeutyczna tolterodyny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Efektów leczenia można spodziewać się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii.⁹¹⁰

Badania kliniczne i punkty końcowe

W badaniach III fazy podstawowym punktem końcowym było zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin oraz zwiększenie średniej objętości moczu podczas pojedynczej mikcji.¹¹¹²

Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mg raz na dobę przez 12 tygodni, w porównaniu z placebo, wykazały istotną statystycznie skuteczność terapeutyczną.¹³¹⁴

<sup data-drug="Defur" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tolterodyna SR 4 mg raz na dobę (n=507). Placebo (n=508). Różnica między produktem i placebo: Średnia zmiana i 95% CI. Znamienność statystyczna w porównaniu do placebo (wartość-p). Liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia: -11,8 (-54%) vs -6,9 (-28%) Różnica: -4,8 (-7,2; -2,5)* <0,001. Liczba mikcji w ciągu 24 godzin: -1,8 (-13%) vs -1,2 (-8%) Różnica: -0,6 (-1; -0,2) 0,005. Średnia objętość moczu podczas jednej mikcji (ml): +34 (+27%) vs +14 (+12%) Różnica: +20 (14; 26) 15

W badaniach z użyciem tolterodyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (2 mg dwa razy na dobę), po 4 i 12 tygodniach leczenia, również zaobserwowano znaczącą poprawę w zakresie częstości mikcji, liczby epizodów nietrzymania moczu oraz średniej objętości oddawanego moczu w porównaniu z placebo.¹⁶¹⁷

Subiektywna ocena pacjentów

Istotnym wskaźnikiem skuteczności leczenia była również subiektywna ocena pacjentów dotycząca poprawy dolegliwości związanych z pęcherzem moczowym. Po 12 tygodniach leczenia tolterodyną w dawce 4 mg raz na dobę, 23,8% (121/507) pacjentów w grupie aktywnie leczonej i 15,7% (80/508) w grupie placebo zgłosiło, że nie odczuwa żadnych problemów z pęcherzem lub odczuwa jedynie minimalne dolegliwości.¹⁸¹⁹

Badania urodynamiczne

Wyniki leczenia tolterodyną oceniano również u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem badania przeszli ocenę urodynamiczną. W zależności od wyników, pacjenci byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parcia naglącego) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parcia naglącego). W obrębie każdej grupy pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej tolterodynę lub placebo.²⁰²¹

Badania te nie dostarczyły przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz. Oznacza to, że skuteczność leku może być większa u pacjentów z postacią ruchową parcia naglącego.²²²³

Wpływ tolterodyny na odstęp QT

Szczególną uwagę w badaniach klinicznych poświęcono ocenie wpływu tolterodyny na układ sercowo-naczyniowy, w szczególności na odstęp QT. Kliniczne oddziaływanie tolterodyny na odstęp QT oceniano na podstawie badań EKG przeprowadzonych u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym u osób w podeszłym wieku i pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi.²⁴²⁵

Zmiany odstępu QT nie różniły się w sposób istotny statystycznie między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną tolterodyną. Wyniki te wskazują na bezpieczeństwo kardiologiczne tolterodyny w dawkach terapeutycznych.²⁶²⁷

Badania szczegółowe dotyczące odstępów QT

Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT badano dodatkowo u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Badani otrzymywali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę.²⁸²⁹

Wyniki badań (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QTc średnio o 5,0 ms i 11,8 ms, odpowiednio dla tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę, oraz 19,3 ms dla moksyfloksacyny (w dawce 400 mg), którą zastosowano w celu aktywnej kontroli wewnętrznej.³⁰³¹

Na podstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego ustalono, że wydłużenie odstępu QT u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6) stosujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę.³²³³

Należy podkreślić, że niezależnie od profilu metabolicznego, u żadnego pacjenta przy obu dawkach tolterodyny nie stwierdzono wystąpienia bezwzględnej długości odstępu QTcF przekraczającej 500 ms ani zmiany tej długości przekraczającej 60 ms w stosunku do wartości wyjściowej, uznawanych za wartości progowe wymagające szczególnej uwagi.³⁴³⁵

Istotny jest również fakt, że dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu 4 mg. Oznacza to, że badania bezpieczeństwa przeprowadzono przy ekspozycjach na lek wyższych niż stosowane w praktyce klinicznej.³⁶³⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność stosowania tolterodyny u dzieci i młodzieży nie została potwierdzona. Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni badania III fazy, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem dzieci i młodzieży z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.³⁸³⁹

W badaniach uczestniczyło łącznie 710 dzieci w wieku 5-10 lat (486 otrzymywało tolterodynę, 224 placebo), z częstym oddawaniem moczu i nietrzymaniem moczu z parcia naglącego. Wyniki badań nie wykazały istotnych różnic między grupą leczoną a grupą placebo w zakresie zmiany całkowitej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień w stosunku do wartości wyjściowych.⁴⁰⁴¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Tolterodyna należy do grupy leków działających na układ moczowo-płciowy i hormonów płciowych. W zależności od źródła, substancja ta jest klasyfikowana jako:

• Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, urologiczne leki spazmolityczne (kod ATC: G04BD07)⁴²⁴³
• Leki przeciwskurczowe działające na układ moczowy (kod ATC: G04BD07)⁴⁴
• Inne leki urologiczne, w tym leki spazmolityczne (kod ATC: G04BD07)⁴⁵