Właściwości farmakodynamiczne
Tadalafil

Mechanizm działania tadalafilu

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Gdy dochodzi do stymulacji seksualnej i miejscowego uwolnienia tlenku azotu, zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych. Proces ten skutkuje relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek członka, co doprowadza do erekcji. Warto podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.¹

Selektywność tadalafilu i wpływ na inne fosfodiesterazy

Badania in vitro potwierdziły, że tadalafil wykazuje wysoką selektywność wobec PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Działanie tadalafilu na PDE5 jest znacząco silniejsze niż na inne fosfodiesterazy, co potwierdzają następujące dane:²

• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>3}
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}
• Tadalafil działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁵
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>6}

Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3, jest szczególnie istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Dzięki temu tadalafil wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w aspekcie wpływu na układ sercowo-naczyniowy.⁷

Wpływ tadalafilu na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie powoduje istotnych klinicznie zmian w parametrach układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z placebo. Obserwowano:

• Brak istotnej różnicy w działaniu na skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg)⁸
• Brak istotnej różnicy w działaniu na skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg)⁹
• Brak istotnego wpływu na częstość akcji serca¹⁰

Wpływ tadalafilu na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na funkcje wzrokowe nie stwierdzono istotnych zaburzeń. Szczegółowe wyniki obejmują:

• Brak zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) w 100-kolorowym teście Farnswortha-Munsella¹¹
• Doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie w badaniach klinicznych (<0,1%)<sup data-drug="Tadalafil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (12

Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 (enzymu znajdującego się w siatkówce) w porównaniu z PDE5, co przekłada się na dobry profil bezpieczeństwa w zakresie wpływu na narząd wzroku.¹³

Skuteczność kliniczna tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji

Czas działania

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów w celu oceny czasu działania tadalafilu przyjmowanego w razie potrzeby. Wykazano, że:

• Tadalafil w sposób istotny statystycznie wpływa na poprawę erekcji i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia¹⁴
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu w porównaniu z placebo¹⁵

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Tadalafil wykazuje skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji w różnych populacjach pacjentów:

• W ogólnych populacjach pacjentów – poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil w porównaniu z 35% w grupie placebo¹⁶
• W grupach pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu:
  • 86% pacjentów z zaburzeniami erekcji o łagodnym nasileniu¹⁷
  • 83% pacjentów z zaburzeniami erekcji o umiarkowanym nasileniu¹⁸
  • 72% pacjentów z zaburzeniami erekcji o ciężkim nasileniu¹⁹
• W grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych było udanych w porównaniu z 32% w grupie placebo²⁰

Skuteczność u pacjentów ze specyficznymi schorzeniami

Przeprowadzono badania oceniające skuteczność tadalafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji na tle specyficznych schorzeń:

• Pacjenci z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego:
  • Badanie trwające 12 tygodni z udziałem 186 pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo)²¹
  • Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg wynosił 48% w porównaniu z 17% w przypadku placebo²²
• Pacjenci z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy:
  • Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% i 46% dla tadalafilu w dawkach 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo²³

Skuteczność tadalafilu w dawkowaniu raz na dobę

Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę został oceniony w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów w różnym wieku (od 21 do 82 lat), z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu i o różnej etiologii:

• W dwóch podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:
  • 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg²⁴
  • 50% dla tadalafilu 2,5 mg²⁵
  • W porównaniu z 31% i 37% w przypadku placebo²⁶
• U pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali inhibitorów PDE5, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie przyjmującej tadalafil 5 mg raz na dobę, w porównaniu z 52% w grupie placebo²⁷

Wpływ tadalafilu na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania u mężczyzn w celu oszacowania potencjalnego wpływu na spermatogenezę tadalafilu stosowanego codziennie:

• Jedno badanie z zastosowaniem dawki 10 mg trwające 6 miesięcy²⁸
• Jedno badanie z zastosowaniem dawki 20 mg trwające 6 miesięcy²⁹
• Jedno badanie z zastosowaniem dawki 20 mg trwające 9 miesięcy³⁰

W dwóch z tych badań obserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednak jest mało prawdopodobne, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Poza tymi zmianami nie odnotowano wpływu na inne parametry dotyczące nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.³¹

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

W celu oceny skuteczności tadalafilu w łagodnym rozroście gruczołu krokowego przeprowadzono 4 badania kliniczne trwające 12 tygodni, w których wzięło udział ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi tej choroby.

Poprawa wyników wyrażona w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 5 mg w czterech badaniach wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3, a w przypadku placebo -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2. Poprawa wyników w skali IPSS wystąpiła już po pierwszym tygodniu leczenia.³²

W jednym badaniu, w którym stosowano również tamsulozynę w dawce 0,4 mg jako aktywny lek porównawczy, poprawa wyników w skali IPSS wynosiła:

• -6,3 dla tadalafilu w dawce 5 mg³³
• -5,7 dla tamsulosyny³⁴
• -4,2 dla placebo³⁵

W badaniu oceniającym jednoczesną poprawę zaburzeń erekcji oraz zmniejszenie nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, u pacjentów z obydwoma schorzeniami, poprawa erekcji oceniana za pomocą kwestionariusza IIEF (International Index of Erectile Function) oraz w skali IPSS wynosiła odpowiednio 6,5 i -6,1 dla tadalafilu w dawce 5 mg oraz 1,8 i -3,8 dla placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 71,9% w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 5 mg oraz 48,3% w przypadku placebo.³⁶

Długoterminowa skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego została potwierdzona w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań, w którym wykazano, że poprawa wyniku w skali punktowej IPSS obserwowana w 12 tygodniu utrzymywała się przez następny rok leczenia tadalafilem w dawce 5 mg.³⁷

Badania u dzieci i młodzieży

W pojedynczym badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem. Badanie objęło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup: grupy otrzymującej codziennie tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc., grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. lub grupy otrzymującej placebo.³⁸

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD) jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów (m) w grupie pacjentów otrzymujących placebo³⁹
• -64,7 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)⁴⁰
• -59,1 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)⁴¹

Ponadto nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.⁴²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.⁴³