Właściwości farmakokinetyczne
Tadalafil

Właściwości farmakokinetyczne tadalafilu: Wchłanianie

Tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, a średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 2 godzinach od przyjęcia leku. Nie została określona bezwzględna dostępność biologiczna tadalafilu po podaniu doustnym.^{1 2}

Istotną zaletą tadalafilu jest fakt, że pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania substancji, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dzięki temu pacjent nie musi dostosowywać przyjmowania leku do czasu spożywania posiłków.^{3 4}

Co więcej, pora przyjmowania leku (rano czy wieczorem) również nie ma klinicznie istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu, co daje pacjentom elastyczność w wyborze pory dawkowania.^{5 6}

Dystrybucja tadalafilu w organizmie

Średnia objętość dystrybucji tadalafilu wynosi około 63 l, co wskazuje na to, że substancja jest skutecznie rozmieszczana w tkankach organizmu. W stężeniach terapeutycznych, aż 94% tadalafilu w osoczu jest związane z białkami, co ma wpływ na jego biodostępność i czas działania.^{7 8}

W przypadku zaburzeń czynności nerek wiązanie tadalafilu z białkami nie ulega zmianie, co jest istotną informacją przy dawkowaniu u pacjentów z chorobami nerek.^{9 10}

Interesującą kwestią jest to, że mniej niż 0,0005% podanej dawki leku pojawia się w nasieniu u zdrowych osób, co stanowi znikome stężenie i ma znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku.^{11 12}

W przypadku produktu Quator podawana jest nieco inna wartość objętości dystrybucji wynosząca około 77 l, co jednak wciąż potwierdza dobre rozmieszczanie leku w tkankach.¹³

Metabolizm tadalafilu

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym (CYP) 3A4 cytochromu P450, co stanowi kluczowy element wiedzy przy analizie potencjalnych interakcji lekowych.^{14 15}

Głównym metabolitem tadalafilu w krwioobiegu jest glukuronian metylokatecholu. Metabolit ten działa co najmniej 13 000 razy słabiej na PDE5 niż sam tadalafil, co oznacza, że przy obserwowanych stężeniach metabolitu uznaje się, że nie jest on klinicznie aktywny.^{16 17}

W preparacie Tadalafil PMCS używa się określenia „glukuronian metylokatecholu” jako główny metabolit w „krwiobiegu”, co stanowi alternatywne tłumaczenie tego samego pojęcia.¹⁸

Wydalanie tadalafilu

U zdrowych osób średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 2,5 l/godzinę, a średni okres półtrwania wynosi około 17,5 godziny. Te parametry determinują długotrwały efekt terapeutyczny leku.^{19 20}

Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, przede wszystkim z kałem (około 61% dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki). Ten profil eliminacji jest istotny przy doborze dawki u pacjentów z chorobami wątroby i nerek.^{21 22}

Produkt Quator podaje nieco inną wartość klirensu wynoszącą 3,4 l/godzinę i krótszy okres półtrwania (16 godzin), co jednak wciąż mieści się w zakresie wartości akceptowalnych dla skutecznego działania leku.²³

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych osób wykazuje liniowość względem dawki i czasu. W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg, ekspozycja (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co jest istotne dla przewidywania efektów terapeutycznych przy różnych dawkach.^{24 25}

Stan stacjonarny tadalafilu w osoczu jest osiągany w ciągu 5 dni przyjmowania leku raz na dobę, co oznacza, że stężenie leku stabilizuje się po tym czasie przy codziennym dawkowaniu.^{26 27}

W przypadku produktu Quator, w zakresie dawek od 20 mg do 40 mg obserwowano mniej proporcjonalne zwiększenie ekspozycji, a stan stacjonarny po dawce 20 mg i 40 mg raz na dobę jest uzyskiwany w ciągu 5 dni, a ekspozycja jest około 1,5 raza większa niż po podaniu pojedynczej dawki.²⁸

Farmakokinetyka określona w ujęciu populacyjnym u pacjentów z zaburzeniami erekcji jest podobna do farmakokinetyki u osób bez zaburzeń erekcji, co potwierdza uniwersalność profilu farmakokinetycznego tadalafilu.^{29 30}

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) klirens tadalafilu po podaniu doustnym jest mniejszy, czego wynikiem jest zwiększenie ekspozycji (AUC) o około 25% w porównaniu ze zdrowymi osobami w wieku od 19 do 45 lat.^{31 32}

Jednak ten związany z wiekiem efekt nie jest uznawany za znaczący klinicznie i zazwyczaj nie ma konieczności zmiany dawkowania leku u osób starszych bez współistniejących chorób.^{33 34}

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

W farmakologicznych badaniach klinicznych po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (od 5 do 20 mg), ekspozycja (AUC) na tadalafil u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min) oraz u osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie była dwukrotnie większa niż u zdrowych osób.^{35 36}

U pacjentów poddawanych hemodializie, stężenie maksymalne (Cmax) było o 41% większe niż u zdrowych osób. Ważne jest jednak to, że hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu, co ma znaczenie przy planowaniu terapii u pacjentów dializowanych.^{37 38}

Ze względu na te różnice w farmakokinetyce, dawkowanie tadalafilu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wymagać modyfikacji, a decyzja o stosowaniu leku i doborze dawki powinna być podejmowana indywidualnie przez lekarza, po ocenie stosunku korzyści do ryzyka.³⁹

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

Po podaniu dawki 10 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób.^{40 41}

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Nie przeprowadzono badań dotyczących przyjmowania tadalafilu w schemacie raz na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.^{42 43}

W przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby, lekarz przepisujący lek powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. W niektórych przypadkach może być konieczne unikanie stosowania dawek większych niż 10 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.^{44 45}

Farmakokinetyka u pacjentów z cukrzycą

Ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów chorych na cukrzycę była o około 19% mniejsza niż u zdrowych osób.^{46 47}

Ta różnica w ekspozycji nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga modyfikacji dawki u pacjentów diabetologicznych.^{48 49}

^{50 51}