Właściwości farmakodynamiczne
Syldenafil

Mechanizm działania syldenafilu

Syldenafil jest substancją przeznaczoną do stosowania doustnego w leczeniu zaburzeń erekcji. W naturalnych warunkach, jako odpowiedź na pobudzenie seksualne, przywraca zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.^{1 2}

Fizjologicznym mechanizmem odpowiedzialnym za erekcję prącia jest uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje następnie enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Substancja ta wywołuje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.^{3 4}

Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem swoistej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Substancja wywołuje erekcję poprzez swoje działanie obwodowe. Syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacznie nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę.^{5 6}

W czasie pobudzenia seksualnego, gdy dochodzi do aktywacji przemian metabolicznych, w których biorą udział tlenek azotu i cGMP, zahamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil powoduje wzrost poziomu cGMP w ciałach jamistych. Z tego względu pobudzenie seksualne jest niezbędne, aby syldenafil mógł wywierać zamierzone korzystne działanie farmakologiczne.^{7 8}

Selektywność wobec PDE5 i innych fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały, że syldenafil działa selektywnie na izoenzym PDE5, biorący udział w mechanizmie erekcji. Wpływa na PDE5 silniej niż na inne znane fosfodiesterazy.⁹ Charakteryzuje się następującą selektywnością w stosunku do różnych fosfodiesteraz:

• Działa 10-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE6, izoenzym biorący udział w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka¹⁰
• Stosowany w maksymalnych zalecanych dawkach, syldenafil działa na PDE5 80-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE1¹¹
• Działa ponad 700-krotnie bardziej selektywnie w stosunku do PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11¹²
• Szczególnie istotna jest ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3, izoenzymu fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego^{13 14}

Efekty hemodynamiczne

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁵ Obserwuje się następujące zmiany parametrów ciśnienia krwi:

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (mierzonego w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosi 8,4 mmHg¹⁶
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosi 5,5 mmHg¹⁷
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych¹⁸

Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.¹⁹

Wpływ na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu wpływu na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg podanej 14 pacjentom z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano:

• Średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych.”>20}
• Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%²¹
• Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe²²

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym oceniono 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy stale przyjmowali leki przeciwdławicowe (za wyjątkiem azotanów). Wyniki badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.²³

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego). Działania tego nie obserwowano już po upływie 2 godzin od przyjęcia leku.²⁴

Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce.²⁵

Co istotne, syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.²⁶ W niewielkim badaniu klinicznym (9 pacjentów) kontrolowanym placebo u pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).²⁷

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²⁸

Skuteczność kliniczna syldenafilu

Badania nad czasem działania

W celu oceny przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przeprowadzono dwa badania kliniczne:

• W badaniu metodą pletyzmografii penisa (RigiScan) u pacjentów otrzymujących syldenafil (będących na czczo) stwierdzono, że mediana czasu osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosiła 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)²⁹
• W innym badaniu przeprowadzonym metodą RigiScan wykazano, że syldenafil po 4-5 godzinach po podaniu nadal mógł wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne³⁰

Wyniki stosowania różnych dawek

W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę leku, poprawę erekcji stwierdzono u różnego odsetka pacjentów w zależności od zastosowanej dawki:

• 62% pacjentów dla dawki 25 mg³¹
• 74% pacjentów dla dawki 50 mg³²
• 82% pacjentów dla dawki 100 mg³³

Dla porównania, w grupie placebo poprawę erekcji zaobserwowano jedynie u 25% pacjentów.³⁴

W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że częstość przerwania terapii syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo.³⁵

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat, obejmujących różnorodne grupy pacjentów:³⁶

• Pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)³⁷
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)³⁸
• Pacjenci z cukrzycą (20,3%)³⁹
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (5,8%)⁴⁰
• Pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)⁴¹
• Pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)⁴²
• Pacjenci z depresją (5,2%)⁴³
• Pacjenci po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP) (3,7%)⁴⁴
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)⁴⁵

Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.⁴⁶

Skuteczność w zależności od przyczyny zaburzenia erekcji

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był następujący w poszczególnych grupach:

⁴⁷

W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.⁴⁸

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji (stosowanie u dzieci i młodzieży).⁴⁹