Interakcje
Syldenafil

Interakcje syldenafilu z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil podlega złożonym mechanizmom interakcji z innymi produktami leczniczymi, co jest związane głównie z jego metabolizmem w układzie enzymatycznym cytochromu P450. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania substancji, szczególnie w kontekście minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych i zapewnienia optymalnej skuteczności leczenia.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Badania in vitro

Metabolizm syldenafilu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu 3A4 cytochromu P450, natomiast w mniejszym stopniu bierze w nim udział izoenzym 2C9. Inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia we krwi, natomiast induktory mogą ten klirens zwiększać, obniżając tym samym stężenie syldenafilu.²

Badania in vivo

Inhibitory CYP3A4

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4, takimi jak ketokonazol, erytromycyna czy cymetydyna. Mimo że nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych, należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z tymi lekami.³

Szczególnie istotne interakcje obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4:

• Rytonawir (inhibitor proteazy HIV) będący bardzo silnym inhibitorem P450, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodował znaczący wzrost parametrów farmakokinetycznych: zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Nawet po 24 godzinach stężenie syldenafilu wynosiło około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Na podstawie tych danych nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴
• Sakwinawir (inhibitor proteazy HIV), będący również inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi (1200 mg 3 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg), powodował zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵
• Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg), powodowała zwiększenie AUC syldenafilu o 182%.⁶
• Cymetydyna (800 mg), będąca inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4, u zdrowych ochotników jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁷
• Sok grejpfrutowy, będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁸

Natomiast nie wykazano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na farmakokinetykę syldenafilu i jego głównego krążącego metabolitu.⁹

Warto zaznaczyć, że leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹⁰

Induktory CYP3A4

Równoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia syldenafilu w osoczu. Na przykład, w badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, równoczesne podawanie bozentanu (induktora CYP3A4, CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19) w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%.¹¹

Równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹²

Szczególną uwagę należy zwrócić na nikorandyl, który jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.¹³

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne, by syldenafil wpływał na klirens substratów tych izoenzymów. ^{150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne by produkt leczniczy wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.”>14}

Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.¹⁵

Badania in vivo

Interakcje z azotanami i lekami układu sercowo-naczyniowego

Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów poprzez wpływ na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). Dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁶

Podobnie, jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy jednoczesnym braku korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.¹⁷

Interakcje z alfa-adrenolitykami

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.¹⁸

W trzech specyficznych badaniach dotyczących interakcji międzylekowych, lek α-adrenolityczny doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną. W badanych populacjach średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg, a średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji stojącej wyniosło odpowiednio 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg. W trakcie jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom uprzednio ustabilizowanym w wyniku leczenia doksazosyną w nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego. Obejmowały one zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.¹⁹

Interakcje z innymi lekami

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg).²⁰

Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).²¹

W zakresie interakcji z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze, nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi lekami przeciwnadciśnieniowymi: lekami moczopędnymi, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, produktami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami kanału wapniowego i lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne.²²

Jednak w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mm Hg. Dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mm Hg. Wartości dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.²³

Syldenafil (100 mg) nie wpływał w stanie równowagi stężeń na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.²⁴

U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).²⁵

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii.²⁶

Interakcje z alkoholem

W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.²⁷ Oznacza to, że umiarkowane spożycie alkoholu nie wchodzi w istotne interakcje z syldenafilem w zakresie wartości ciśnienia tętniczego. Należy jednak pamiętać, że zarówno syldenafil, jak i alkohol mogą wywoływać rozszerzenie naczyń, zatem ich łączne stosowanie w niektórych przypadkach może teoretycznie nasilać efekt hipotensyjny.

Spożywanie alkoholu może także czasowo upośledzać zdolność do osiągnięcia erekcji, co może maskować efekt terapeutyczny syldenafilu. Pacjenci powinni być świadomi tych potencjalnych skutków i zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania obu substancji, zwłaszcza jeśli cierpią na choroby układu sercowo-naczyniowego lub przyjmują inne leki obniżające ciśnienie krwi.

²⁸

Zalecenia dotyczące stosowania syldenafilu w kontekście interakcji

Ze względu na liczne potencjalne interakcje syldenafilu z innymi produktami leczniczymi, należy przestrzegać następujących zaleceń:²⁹

1. Przeciwwskazania bezwzględne:
   • Jednoczesne stosowanie syldenafilu i azotanów lub donorów tlenku azotu w jakiejkolwiek postaci jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego
   • Jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu jest przeciwwskazane
2. Dostosowanie dawki syldenafilu:
   • W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna) należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg
   • Przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem (którego stosowanie nie jest zalecane) maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin
   • Przy stosowaniu z silnymi induktorami CYP3A4 (ryfampicyna, barbiturany) może być konieczne zwiększenie dawki syldenafilu ze względu na zmniejszenie jego stężenia w osoczu
3. Zachowanie szczególnej ostrożności:
   • U pacjentów stosujących leki alfa-adrenolityczne (doksazosyna, terazosyna), szczególnie w ciągu 4 godzin od przyjęcia syldenafilu, ze względu na ryzyko niedociśnienia ortostatycznego
   • Przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną i innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze
   • Przy jednoczesnym stosowaniu z sakubitrylem/walsartanem
4. Interakcje bez konieczności modyfikacji dawki:
   • Syldenafil nie wchodzi w istotne interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, kwas acetylosalicylowy)
   • Leki zobojętniające kwas solny nie wpływają na dostępność biologiczną syldenafilu
   • Umiarkowane spożycie alkoholu nie nasila działania hipotensyjnego syldenafilu

Należy podkreślić, że decyzje dotyczące modyfikacji dawki syldenafilu lub odstąpienia od jego stosowania ze względu na ryzyko interakcji powinny być podejmowane indywidualnie w oparciu o pełną ocenę stanu klinicznego pacjenta, w tym towarzyszących chorób i stosowanych równocześnie innych leków.³⁰