Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Octan glatirameru

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania octanu glatirameru

Octan glatirameru, aktywna substancja produktów leczniczych takich jak Copaxone, został poddany szeregowi badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozrodczość nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza informacjami przedstawionymi w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹

Istotnym ograniczeniem w analizie bezpieczeństwa stosowania octanu glatirameru jest brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi, co uniemożliwia precyzyjne ustalenie stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi w porównaniu do zwierząt.²

Wpływ na nerki w badaniach długoterminowych

W badaniach długoterminowych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano zjawiska związane z układem nerkowym. U małej liczby szczurów i małp, którym podawano octan glatirameru przez okres co najmniej 6 miesięcy, stwierdzono występowanie złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych.³ Warto jednak podkreślić, że w badaniu na szczurach, którym podawano octan glatirameru przez dłuższy okres, tj. 2 lata, nie stwierdzono już cech złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych, co może sugerować adaptację organizmu do substancji lub brak kumulacji długoterminowej skutkującej patologią nerkową.⁴

Reakcje anafilaktyczne u zwierząt laboratoryjnych

W badaniach przedklinicznych opisywano reakcje anafilaktyczne po wstrzyknięciu octanu glatirameru uczulonym zwierzętom, w szczególności u świnek morskich oraz myszy.⁵ Należy zaznaczyć, że nie jest jednoznacznie określone, czy to stwierdzenie ma bezpośrednie przełożenie na bezpieczeństwo stosowania octanu glatirameru u ludzi.⁶

Miejscowa toksyczność po podaniu podskórnym

Po wielokrotnym podawaniu octanu glatirameru zwierzętom laboratoryjnym w formie iniekcji, często stwierdzano działanie toksyczne w miejscu wstrzyknięcia.⁷ Obserwacja ta może mieć znaczenie kliniczne w kontekście miejscowych reakcji poszczepiennych u pacjentów leczonych preparatami zawierającymi octan glatirameru takimi jak Copaxone.

Wpływ na rozwój potomstwa w badaniach na szczurach

W badaniach na szczurach, dotyczących wpływu octanu glatirameru na rozwój potomstwa, zaobserwowano niewielkie, lecz statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone podczas ciąży i podczas laktacji dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg masy ciała na dobę (co odpowiada 2,83-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w przeliczeniu na mg/m²) w porównaniu do grupy kontrolnej.⁸ Jest to istotna obserwacja w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

Pomimo obserwowanego zmniejszenia przyrostu masy ciała, nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu oraz rozwoju behawioralnego potomstwa narażonego na działanie octanu glatirameru w okresie prenatalnym i podczas laktacji.⁹ Sugeruje to, że zmiany w przyroście masy ciała nie przekładały się na istotne zaburzenia rozwojowe.

Charakterystyka biochemiczna octanu glatirameru w kontekście bezpieczeństwa

Octan glatirameru jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę, występujące w specyficznych zakresach stosunków molowych (odpowiednio: 0,129-0,153; 0,392-0,462; 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374).¹⁰ Średnia masa cząsteczkowa octanu glatirameru mieści się w zakresie 5000-9000 daltonów.¹¹ Fakt, że substancja zawiera wyłącznie naturalne aminokwasy może częściowo tłumaczyć jej relatywnie niską toksyczność systemową obserwowaną w badaniach przedklinicznych.

Ze względu na złożoność kompozycyjną octanu glatirameru, nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu wchodzącego w jego skład, w tym pod względem dokładnej sekwencji aminokwasów. Warto jednak podkreślić, że końcowy skład octanu glatirameru nie jest całkowicie przypadkowy.¹² Ta złożoność strukturalna może stanowić wyzwanie w ocenie bezpieczeństwa, jednak dotychczasowe badania przedkliniczne nie wykazały szczególnych zagrożeń związanych z tą cechą substancji.