Właściwości farmakodynamiczne
Octan glatirameru

Właściwości farmakodynamiczne octanu glatirameru

Octan glatirameru należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, a dokładniej – inne leki immunostymulujące (kod ATC: L03AX13). Ta substancja aktywna jest składnikiem produktu leczniczego Copaxone dostępnego w dwóch stężeniach: 20 mg/ml oraz 40 mg/ml w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.¹

Struktura chemiczna i charakterystyka molekularna

Octan glatirameru jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę. Występują one w określonych zakresach stosunków molowych, odpowiednio: 0,129-0,153; 0,392-0,462; 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374. Średnia masa cząsteczkowa tej substancji mieści się w zakresie 5000-9000 daltonów. Ze względu na złożoność kompozycyjną octanu glatirameru nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu, w tym pod względem sekwencji aminokwasów, jakkolwiek końcowy skład nie jest całkowicie przypadkowy.²

Mechanizm działania

Mechanizm, dzięki któremu octan glatirameru wywiera działanie terapeutyczne w rzutowych postaciach stwardnienia rozsianego, nie został w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się jednak, że obejmuje on modulację procesów immunologicznych. Badania prowadzone zarówno na modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wskazują, że octan glatirameru oddziałuje na komórki wrodzonego układu immunologicznego, w tym na:³

• monocyty
• komórki dendrytyczne
• komórki B

⁴

Powyższe komórki z kolei modulują funkcje adaptacyjne komórek B i T, pobudzając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Należy podkreślić, że nie wiadomo, czy działanie lecznicze jest spowodowane przez opisane powyżej efekty komórkowe, ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego nie została jeszcze w pełni poznana.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badania w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego

Skuteczność kliniczna octanu glatirameru została potwierdzona w kilku istotnych badaniach klinicznych. Ogółem 269 pacjentów było leczonych produktem Copaxone w trzech badaniach z grupą kontrolną:⁶

• Pierwsze badanie trwało dwa lata i obejmowało 50 pacjentów (Copaxone: n=25; placebo: n=25) z postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego, zdiagnozowaną według ówcześnie obowiązujących standardowych kryteriów, u których wystąpiły co najmniej dwa napady zaburzeń neurologicznych (zaostrzenia) w okresie poprzedzających dwóch lat.
• Drugie badanie miało te same kryteria włączenia i obejmowało 251 pacjentów, leczonych przez okres do 35 miesięcy (Copaxone: n=125; placebo: n=126).
• Trzecie badanie trwało 9 miesięcy, obejmowało 239 pacjentów (Copaxone: n=119; placebo: n=120) i zastosowano w nim podobne kryteria włączenia jak w badaniu pierwszym i drugim, z dodatkowym kryterium – pacjenci musieli mieć co najmniej jedną zmianę, która ulega wzmocnieniu gadolinem w wyniku badania metodą rezonansu magnetycznego (MRI).

⁷

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy przyjmowali produkt Copaxone, stwierdzono znamienne zmniejszenie liczby nawrotów w porównaniu do grupy placebo. W najbardziej liczebnym badaniu z grupą kontrolną wskaźnik nawrotów zmniejszył się o 32%: z 1,98 w grupie placebo do 1,34 w grupie leczonej octanem glatirameru.⁸

Dostępne są dane o długotrwałym stosowaniu produktu Copaxone – przez okres do dwunastu lat w grupie 103 pacjentów. Wykazano korzystne działanie produktu Copaxone w porównaniu do placebo pod względem wyników badania metodą rezonansu magnetycznego u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.⁹

Wpływ na postęp niesprawności

W kontrolowanym badaniu 9001/9001E, z udziałem 251 pacjentów, których obserwowano przez okres do 35 miesięcy (w tym przedłużona faza zaślepiona 9001E z badania 9001), skumulowany odsetek pacjentów, u których wystąpił 3-miesięczny potwierdzony postęp niesprawności, wynosił 29,4% w przypadku placebo i 23,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem Copaxone 20 mg/ml (p=0,199).¹⁰

Nie ma dowodów na to, że produkt Copaxone ma wpływ na czas trwania lub nasilenie nawrotu. Obecnie nie ma również danych wskazujących na celowość stosowania produktu Copaxone u pacjentów z postacią pierwotnie lub wtórnie postępującą.¹¹

Badanie w przypadku pojedynczego klinicznego epizodu sugerującego stwardnienie rozsiane

Istotnym badaniem w ocenie skuteczności octanu glatirameru było badanie z grupą kontrolną obejmujące 481 pacjentów (Copaxone: n=243; placebo: n=238). Uczestniczyli w nim pacjenci ze zdefiniowaną, pojedynczą, jednoogniskową manifestacją neurologiczną i obrazem w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wysoce sugerującymi występowanie stwardnienia rozsianego (wystąpienie co najmniej dwóch zmian w mózgu widocznych w obrazie MRI T2-zależnych, o średnicy powyżej 6 mm). Jakakolwiek inna choroba niż stwardnienie rozsiane, która mogłaby lepiej wyjaśnić objawy przedmiotowe i podmiotowe występujące u pacjenta, musiała zostać wykluczona.¹²

Badanie składało się z fazy kontrolowanej placebo, po której następowała faza otwarta leczenia. Pacjenci, którzy albo zgłaszali objawy stwardnienia rozsianego, albo nie zgłaszali objawów przez trzy lata, niezależnie od tego, które z powyższych pojawiło się jako pierwsze, zostali przydzieleni do leczenia substancją czynną w fazie otwartej przez dodatkowe dwa lata stosowania, jednak nie przekraczając maksymalnego czasu trwania terapii, tj. 5 lat. Spośród 243 pacjentów początkowo losowo przydzielonych do podawania produktu Copaxone, 198 kontynuowało leczenie w otwartej fazie. Spośród 238 pacjentów początkowo otrzymujących placebo, 211 włączono do leczenia produktem Copaxone w otwartej fazie.¹³

Wpływ na rozwój do klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego

W okresie 3 lat w badaniu z grupą kontrolną, stosowanie produktu Copaxone opóźniało rozwój choroby od pierwszego klinicznego epizodu do wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (CDMS) według kryteriów Posera w statystycznie znamienny i klinicznie znaczący sposób, odpowiadający obniżeniu ryzyka o 45% (współczynnik ryzyka = 0,55; przedział ufności =95% [0,40; 0,77], wartość p=0,0005). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła postać CDMS, wynosił 43% dla grupy kontrolnej i 25% dla pacjentów, którzy przyjmowali produkt Copaxone.¹⁴

Korzystne rezultaty leczenia produktem Copaxone w stosunku do placebo zostały również wykazane w dwóch drugorzędowych punktach końcowych opartych na obrazowaniu MRI tj. liczba nowych zmian T2-zależnych i pula zmian T2-zależnych.¹⁵

Analiza w podgrupach ryzyka

Przeprowadzono analizę post-hoc w podgrupach pacjentów z różną wstępną charakterystyką, w celu określenia populacji wysokiego ryzyka wystąpienia drugiego rzutu. Dla pacjentów, u których wstępnie stwierdzono w badaniu MRI obecność przynajmniej jednej zmiany T1-zależnej ulegającej wzmocnieniu gadolinem i 9 lub więcej zmian T2, potwierdzono wystąpienie postaci CDMS u 50% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 28% pacjentów przyjmujących produkt Copaxone w ciągu 2,4 lat.¹⁶

U pacjentów, u których wstępnie stwierdzono obecność 9 lub więcej zmian T2, wystąpienie postaci CDMS potwierdzono u 45% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 26% pacjentów przyjmujących produkt Copaxone w ciągu 2,4 lat. Jednakże wpływ wczesnego leczenia produktem Copaxone w długim okresie rozwoju choroby nie jest znany nawet w tej podgrupie bardzo wysokiego ryzyka, ponieważ badanie było głównie ukierunkowane na ocenę czasu, po jakim wystąpił drugi rzut choroby. W każdym przypadku prowadzenie leczenia powinno być wzięte pod uwagę jedynie dla pacjentów z grupy określonej jako wysokiego ryzyka.¹⁷

Obserwacja długoterminowa

Efekt zaobserwowany w fazie kontrolowanej placebo utrzymywał się również w okresie długoterminowej obserwacji do 5 lat. Czas progresji od pierwszego zdarzenia klinicznego do konwersji do CDMS został wydłużony w przypadku wcześniejszego zastosowania terapii produktem Copaxone w porównaniu do leczenia opóźnionego, odzwierciedlając 41% redukcję ryzyka z wcześniejszym versus z późniejszym leczeniem (wskaźnik ryzyka: 0,59; 95% CI [0,44; 0,80], wartość p = 0,0005). Odsetek pacjentów z progresją w grupie opóźnionego rozpoczęcia był większy (49,6%), w porównaniu do tych w grupie wcześniejszego rozpoczęcia leczenia (32,9%).¹⁸

Zmiany w obrazowaniu MRI

W ciągu całego okresu badania odnotowano powtarzalny, korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia octanem glatirameru, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, na następujące parametry obrazowe:<sup data-drug="Copaxone" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu całego okresu badania odnotowano powtarzalny, korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, na zannualizowaną liczbę: zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 54%; p<0,0001), nowych zmian w obrazach T2-zależnych (zmniejszenie o 42%, p<0,0001) oraz nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 52%, p19

Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, przejawiające się zmniejszeniem łącznej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001), objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001), a także łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 46%, p<0,001) w ciągu całego okresu badania.<sup data-drug="Copaxone" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obserwowano również korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, przejawiające się zmniejszeniem łącznej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001), objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001), a także łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 46%, p20

Wpływ na atrofię mózgu

W okresie 5 lat nie odnotowano znaczących różnic pomiędzy kohortami wczesnego rozpoczęcia leczenia i opóźnionego rozpoczęcia leczenia, dotyczących zarówno objętości zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych, jak i atrofii mózgu. Niemniej jednak, analiza ze wstawieniem ostatnio obserwowanej wartości (z uwzględnieniem ekspozycji na leczenie) wykazała korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia octanem glatirameru, przejawiający się zmniejszeniem atrofii mózgu (średnia różnica zmiany procentowej w objętości mózgu wynosiła 0,28%; p=0,0209).²¹