Właściwości farmakokinetyczne
Norgestimat

Właściwości farmakokinetyczne norgestimatu

Norgestimat to syntetyczny progestagen, który występuje w produkcie leczniczym Liberelle w dawce 250 mikrogramów (0,25 mg) w skojarzeniu z 35 mikrogramami etynyloestradiolu. Właściwości farmakokinetyczne tej substancji są charakterystyczne i odróżniają ją od innych progestagenów stosowanych w doustnych środkach antykoncepcyjnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów farmakokinetycznych norgestimatu i jego metabolitów.¹

Wchłanianie norgestimatu

Po podaniu doustnym norgestimat wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Charakterystyczną cechą tej substancji jest fakt, że po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym (trzy cykle) produktu Liberelle, stężenie samego norgestimatu w surowicy pozostaje poniżej limitu oznaczalności testu (0,1 ng/ml). Natomiast jego metabolity – norelgestromin i norgestrel – są wykrywalne w krążeniu w mierzalnych ilościach. Maksymalne stężenia tych metabolitów w surowicy są osiągane stosunkowo szybko, po około 1,5 godziny od podania dawki leku. Warto podkreślić, że zwiększenie wartości Cmax i AUC norelgestrominu jest proporcjonalne do podanej dawki norgestimatu w zakresie od 0,180 do 0,250 mg.²

Dystrybucja norgestimatu i jego metabolitów

Metabolity norgestimatu – norelgestromin i norgestrel – wykazują znaczne powinowactwo do białek osocza, z poziomem wiązania przekraczającym 97%. Istotne różnice występują jednak w profilu wiązania tych metabolitów. Norelgestromin wiąże się głównie z albuminami, natomiast nie wykazuje zdolności wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG, ang. Sex Hormone-binding Globulin). Z kolei norgestrel wiąże się przede wszystkim z globuliną wiążącą hormony płciowe, a w znacznie mniejszym stopniu z albuminami.³

Badania naukowe wykazały, że brak wiązania norelgestrominu z globuliną wiążącą hormony płciowe stanowi unikalną cechę tego metabolitu w porównaniu do innych progestagenów zawartych w doustnych środkach antykoncepcyjnych. Ta właściwość odgrywa kluczową rolę w nasileniu jego aktywności biologicznej. W przeciwieństwie do norelgestrominu, norgestrel powstający z norgestimatu jest głównie związany z globuliną wiążącą hormony płciowe, co ogranicza jego aktywność biologiczną.⁴

Metabolizm norgestimatu

Norgestimat podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, zachodzącemu zarówno w jelitach, jak i/lub w wątrobie. Głównym metabolitem jest norelgestromin, którego maksymalne stężenie obserwuje się w ciągu 2 godzin od podania leku. Drugim ważnym metabolitem jest norgestrel. Oba te metabolity są czynnymi farmakologicznie progestagenami, co oznacza, że działanie farmakologiczne norgestimatu jest w istocie efektem działania jego aktywnych metabolitów.⁵

Eliminacja norgestimatu i jego metabolitów

Zarówno norelgestromin jak i norgestrel podlegają dalszym procesom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane dwiema drogami: przez nerki oraz z kałem. Czas półtrwania eliminacji w stanie stacjonarnym wynosi 24,9 godzin dla norelgestrominu oraz 45 godzin dla norgestrelu. Badania z użyciem znakowanego izotopowo 14C-norgestimatu wykazały, że 47% podanej radioaktywności było wydalane z moczem, a 37% z kałem.⁶

Właściwości farmakokinetyczne norgestimatu w stanie stacjonarnym

Po podaniu 0,250 mg norgestimatu w skojarzeniu z 0,035 mg etynyloestradiolu (jak w leku Liberelle), średnie wartości AUC0-24 w stanie stacjonarnym, oparte na frakcji nie związanej w osoczu z globuliną wiążącą hormony płciowe, wynosiły:

• 18,1 godziny*ng/ml dla norelgestrominu
• 3,64 godziny*ng/ml dla norgestrelu

⁷

Wartość AUC dla norgestrelu po podaniu 0,250 mg norgestimatu w skojarzeniu z 0,035 mg etynyloestradiolu odpowiada ekspozycji uzyskiwanej po zastosowaniu lewonorgestrelu w dawce około 30 mikrogramów w skojarzeniu z etynyloestradiolem.⁸

Porównanie właściwości farmakokinetycznych z etynyloestradiolem

W produkcie leczniczym Liberelle norgestimat występuje w skojarzeniu z etynyloestradiolem. Dla pełnego zrozumienia właściwości farmakokinetycznych preparatu, poniżej przedstawiono również charakterystykę farmakokinetyczną etynyloestradiolu.

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podany doustnie wchłania się szybko i całkowicie z przewodu pokarmowego. Stężenie etynyloestradiolu w surowicy jest wykrywalne już w ciągu 0,5 godziny od podania dawki leku, a maksymalne stężenie osiąga po około 1,2 godziny.⁹

Dystrybucja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol wykazuje silne powinowactwo do albumin surowicy.¹⁰

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega przemianom metabolicznym, w wyniku których powstają różne metabolity hydroksylowe oraz ich koniugaty glukuronowe i siarczanowe.¹¹

Eliminacja etynyloestradiolu

Podobnie jak w przypadku norgestimatu, etynyloestradiol podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego metabolity są wydalane przez nerki oraz z kałem. Czas półtrwania eliminacji etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie od 10 do 15 godzin, co jest wartością znacząco niższą niż w przypadku metabolitów norgestimatu.¹²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych norgestimatu i jego metabolitów z etynyloestradiolem

Unikalność profilu farmakokinetycznego norgestimatu

Norgestimat wykazuje szczególny profil farmakokinetyczny, który wyróżnia go spośród innych progestagenów stosowanych w doustnych środkach antykoncepcyjnych. Po podaniu doustnym, sam norgestimat nie występuje w mierzalnych stężeniach w surowicy, co wskazuje na jego niemal całkowitą biotransformację do aktywnych metabolitów podczas pierwszego przejścia przez jelita i wątrobę.¹³

Szczególnie istotną właściwością farmakokinetyczną jest unikalny profil wiązania głównego metabolitu – norelgestrominu – z białkami osocza. W przeciwieństwie do większości progestagenów, norelgestromin nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), co zwiększa jego biodostępność i aktywność biologiczną. Natomiast drugi metabolit – norgestrel – wiąże się głównie z SHBG, co ogranicza jego aktywność biologiczną. Ta równowaga między dwoma metabolitami o różnych profilach wiązania z białkami przyczynia się do ogólnego profilu farmakologicznego norgestimatu w produkcie Liberelle.¹⁴

Relatywnie długi czas półtrwania eliminacji głównych metabolitów norgestimatu (24,9 godzin dla norelgestrominu i 45 godzin dla norgestrelu) zapewnia utrzymanie efektu terapeutycznego przez całą dobę przy dawkowaniu raz na dobę, co jest korzystne w przypadku doustnej antykoncepcji hormonalnej.¹⁵