Właściwości farmakokinetyczne
Lewetyracetam

Ogólne właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam to substancja czynna o dobrych właściwościach rozpuszczalności i przenikania przez błony biologiczne. Jego profil farmakokinetyczny charakteryzuje się liniowością z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu, co świadczy o stabilności parametrów farmakokinetycznych w trakcie terapii. Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Istotną cechą lewetyracetamu jest możliwość przewidywania stężenia leku w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała, co wynika z całkowitego wchłaniania i liniowego przebiegu tego procesu. Dzięki temu nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.²

Wykazano również znaczącą korelację między stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach od podania roztworu doustnego, co może mieć znaczenie w nieinwazyjnym monitorowaniu terapii.³

Wchłanianie lewetyracetamu

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, z całkowitą biodostępnością wynoszącą niemal 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 1,3 godziny po podaniu, co świadczy o szybkim wchłanianiu substancji z przewodu pokarmowego.⁴

Stężenie stacjonarne lewetyracetamu osiągane jest po 2 dniach stosowania przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zwykle 31 μg/ml, natomiast przy wielokrotnym podawaniu 1000 mg dwa razy na dobę wartość Cmax wzrasta do około 43 μg/ml.⁵

Ważną cechą farmakokinetyki lewetyracetamu jest niezależność stopnia wchłaniania od dawki oraz brak wpływu pokarmu na ten proces, co umożliwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.⁶

Dystrybucja lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 0,5-0,7 l/kg masy ciała, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie. Ta stosunkowo niewielka objętość dystrybucji sugeruje, że lek nie kumuluje się znacząco w tkankach.⁷

Istotną cechą lewetyracetamu jest bardzo niski stopień wiązania z białkami osocza – zarówno sam lek, jak i jego główny metabolit wiążą się z białkami osocza w mniej niż 10%. Ta cecha minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z wiązań białkowych.<sup data-drug="Levetiracetam NeuroPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (8

Należy zaznaczyć, że obecnie brak jest dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do poszczególnych tkanek u ludzi, choć dobra przenikliwość leku przez bariery biologiczne sugeruje jego znaczną dystrybucję w organizmie.⁹

Metabolizm lewetyracetamu

Lewetyracetam nie podlega znaczącemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (obejmujący około 24% dawki) to enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu oznaczonego jako ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie.¹⁰

Co istotne, powstawanie głównego metabolitu (ucb L057) nie zachodzi przy udziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydroliza grupy acetamidowej zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, co wskazuje na pozawątrobowy mechanizm tej przemiany.¹¹

Zidentyfikowano również dwa dodatkowe metabolity lewetyracetamu, choć stanowią one znacznie mniejszą część przemian metabolicznych leku:

• Metabolit powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (stanowiący około 1,6% dawki)
• Metabolit powstający przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (stanowiący około 0,9% dawki)¹²

Pozostałe, niezidentyfikowane produkty metabolizmu stanowią jedynie około 0,6% dawki, co potwierdza ograniczony stopień metabolizmu lewetyracetamu.¹³

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu, co oznacza, że lek zachowuje swoją czystość enancjomeryczną w organizmie.¹⁴

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (w tym CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa na glukuronidację kwasu walproinowego in vitro.¹⁵

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał jedynie niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 czy UGT1A1. Stwierdzono natomiast łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4 przez lewetyracetam. Jednak dane z badań in vitro oraz badania interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo.¹⁶

Powyższe dane wskazują, że ryzyko istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych lewetyracetamu z innymi lekami jest niskie, co stanowi istotną zaletę w terapii epilepsji, gdzie często stosuje się politerapię.¹⁷

Wydalanie lewetyracetamu

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania czy po wielokrotnym podawaniu. Stabilność parametrów farmakokinetycznych wskazuje na przewidywalność działania leku w trakcie terapii.¹⁸

Średni całkowity klirens lewetyracetamu wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem, które obejmuje średnio 95% podanej dawki (około 93% jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie leku z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki, co potwierdza dominującą rolę nerek w eliminacji lewetyracetamu.¹⁹

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem obejmuje lewetyracetam (66% dawki) oraz jego główny metabolit ucb L057 (24% dawki). Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, a klirens głównego metabolitu – 4,2 ml/min/kg masy ciała.²⁰

Mechanizm wydalania nerkowego lewetyracetamu obejmuje filtrację kłębuszkową z następową reabsorpcją kanalikową. Natomiast główny metabolit (ucb L057) jest wydalany również przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Klirens lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie przy dostosowywaniu dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu zwiększa się o około 40% (do 10-11 godzin) w porównaniu do osób młodszych. Ta zmiana jest związana ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji pacjentów, co wymaga uwzględnienia przy ustalaniu dawkowania.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie klirensu kreatyniny.²³

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem okres półtrwania lewetyracetamu znacząco się wydłuża – do około 25 godzin w okresie między dializami. Podczas standardowej 4-godzinnej sesji hemodializy okres półtrwania ulega skróceniu do około 3,1 godziny, a usuwane jest około 51% lewetyracetamu. Fakt ten należy uwzględnić przy dawkowaniu leku u pacjentów dializowanych.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian klirensu lewetyracetamu, co wynika z niewielkiego udziału wątroby w metabolizmie tego leku. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu jest zmniejszony o ponad 50%, jednak wynika to głównie z równoczesnego występowania zaburzeń czynności nerek, a nie z dysfunkcji wątroby per se.²⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka lewetyracetamu została przebadana w różnych grupach wiekowych pacjentów pediatrycznych, wykazując istotne różnice w porównaniu do osób dorosłych.

Dzieci od 4 do 12 lat

U dzieci w wieku od 6 do 12 lat po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin, czyli jest krótszy niż u dorosłych. Klirens przeliczany na masę ciała jest o około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.²⁶

Po podaniu wielokrotnym dawki (20-60 mg/kg masy ciała/dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Obserwuje się proporcjonalne zwiększanie stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą w zależności od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a całkowity klirens – około 1,1 ml/min/kg masy ciała.²⁷

Niemowlęta i dzieci od 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a klirens z organizmu jest szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).²⁸

Analiza populacyjna farmakokinetyki u dzieci

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano istotną korelację między masą ciała a pozornym klirensem lewetyracetamu (klirens wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętością dystrybucji. Stwierdzono również wpływ wieku na oba parametry – efekt ten był szczególnie wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie.²⁹

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy, co może prowadzić do obniżenia stężenia lewetyracetamu w osoczu i wymagać odpowiedniego dostosowania dawki.³⁰

Biorównoważność różnych postaci leku

Badania wykazały biorównoważność różnych form podania lewetyracetamu. Jednorazowa dawka 1500 mg lewetyracetamu rozcieńczonego w 100 ml odpowiedniego rozcieńczalnika i podana dożylnie w postaci 15-minutowej infuzji jest biorównoważna z 1500 mg lewetyracetamu podanego doustnie w postaci 3 tabletek po 500 mg. Ta właściwość umożliwia płynne przejście z terapii dożylnej na doustną i odwrotnie, bez konieczności modyfikacji dawki.³¹

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Lewetyracetam charakteryzuje się korzystnymi parametrami farmakokinetycznymi, które przekładają się na przewidywalność działania terapeutycznego i niskie ryzyko interakcji lekowych. Do najważniejszych cech farmakokinetycznych tej substancji należą:

• Szybkie i całkowite wchłanianie po podaniu doustnym z prawie 100% biodostępnością
• Liniowy profil farmakokinetyczny z minimalną zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą
• Szybkie osiąganie stężenia stacjonarnego (po 2 dniach)
• Minimalne wiązanie z białkami osocza (<10%)
• Ograniczony metabolizm, głównie na drodze hydrolizy grupy acetamidowej (24% dawki)
• Brak istotnego wpływu na enzymy mikrosomalnego cytochromu P450
• Eliminacja głównie przez nerki (95% dawki)
• Stabilny okres półtrwania u dorosłych (7±1 godzin)
• Konieczność dostosowania dawki jedynie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek^{32 33} <sup data-drug="Normeg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (34

Parametry farmakokinetyczne lewetyracetamu różnią się w zależności od wieku pacjenta, z krótszym okresem półtrwania i szybszym klirensem u dzieci w porównaniu do osób dorosłych, oraz dłuższym okresem półtrwania u osób w podeszłym wieku z powodu fizjologicznego zmniejszenia funkcji nerek.³⁵