Właściwości farmakodynamiczne
Lewetyracetam

Charakterystyka lewetyracetamu

Lewetyracetam jest pochodną pirolidonu, a dokładniej S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Pod względem struktury chemicznej substancja ta nie jest powiązana z istniejącymi dotychczas substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym, co czyni ją unikatową w swojej klasie terapeutycznej. Lewetyracetam należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, i oznaczonej kodem ATC: N03AX14.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Na podstawie prowadzonych badań wiadomo, że działanie tej substancji wydaje się odmienne od sposobu działania dotychczas dostępnych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania laboratoryjne przeprowadzone in vitro ujawniły kilka istotnych mechanizmów działania lewetyracetamu, w tym:

• Wpływ na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach, poprzez częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N oraz ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów.³
• Częściowe znoszenie indukowanego przez cynk i beta-karboliny hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę.⁴
• Wiązanie się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, którym jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A.⁵

Rola białka pęcherzyków synaptycznych 2A

Szczególnie istotne dla zrozumienia mechanizmu działania lewetyracetamu jest jego interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A. Białko to, jak się uważa, odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Badania wykazały, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć istotny wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego.⁶

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Ważną cechą tej substancji jest to, że nie działa ona drgawkotwórczo, co wyróżnia ją spośród niektórych innych leków przeciwpadaczkowych. Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie.⁷

Badania na ludziach potwierdziły szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego lewetyracetamu, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi. Skuteczność potwierdzono w badaniach z wykorzystaniem monitorowania elektroencefalograficznego (EEG), gdzie obserwowano hamowanie wyładowań padaczkowych oraz odpowiedzi świetlnonapadowej na przerywane bodźce świetlne.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna lewetyracetamu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych obejmujących różne populacje pacjentów i typy napadów padaczkowych. Poniżej przedstawiono najważniejsze wskazania i wyniki badań.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Dorośli

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów wykazano w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach stosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia trwał do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej (w porównaniu do okresu odniesienia), podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%, 31,6% i 41,3% dla dawek 1000 mg, 2000 mg i 3000 mg lewetyracetamu. W grupie otrzymującej placebo odsetek ten wynosił 12,6%.⁹

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 4-16 lat: Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w tej grupie wiekowej oceniano w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas długotrwałego leczenia całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.¹⁰

Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat: W tej grupie wiekowej skuteczność lewetyracetamu oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci stosowali roztwór doustny lewetyracetamu w dawkach zależnych od wieku:

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę.¹¹
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę.¹²

W obu przypadkach całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych.¹³

Ocenę skuteczności leczenia przeprowadzono na podstawie analizy 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. Odpowiedź na leczenie (zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych) zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. W przypadku kontynuacji długookresowego leczenia u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁴

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Badanie miało na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400–1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000–3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta.¹⁵

Wyniki badania wykazały, że sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła jedynie 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).¹⁶

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69), możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁸

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.¹⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało pacjentów z różnymi zespołami klinicznymi, takimi jak: młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się.²⁰

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.²¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Lewetyracetam jest nowoczesnym lekiem przeciwpadaczkowym o unikalnym mechanizmie działania, związanym głównie z oddziaływaniem na białko pęcherzyków synaptycznych 2A. Substancja ta wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego, co potwierdza jej skuteczność w leczeniu różnych typów napadów padaczkowych: częściowych, mioklonicznych i toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych. Badania kliniczne potwierdziły wysoką skuteczność lewetyracetamu zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu wspomagającym, we wszystkich grupach wiekowych pacjentów, począwszy od niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia.^{22 23}