Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kwas zoledronowy

Przedkliniczne dane bezpieczeństwa kwasu zoledronowego

Badania przedkliniczne kwasu zoledronowego umożliwiły szczegółową ocenę jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Przeprowadzone eksperymenty obejmowały analizę toksyczności ostrej, krótko- i długoterminowej, a także wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego tej substancji.^{1 2}

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej określono największą pojedynczą dawkę kwasu zoledronowego podawaną dożylnie, która nie powodowała śmierci zwierząt doświadczalnych. Dla myszy wartość ta wyniosła 10 mg/kg masy ciała, natomiast dla szczurów 0,6 mg/kg masy ciała.^{3 4 5}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Tolerancja w badaniach krótkotrwałych

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 4 tygodni był dobrze tolerowany przez zwierzęta doświadczalne.^{6 7}

Tolerancja w badaniach długotrwałych

Równie dobrą tolerancję wykazano przy podskórnym podawaniu kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg masy ciała na dobę oraz dożylnym podawaniu psom w dawce 0,005 mg/kg masy ciała co 2-3 dni, przez okres do 52 tygodni.^{8 9}

Efekty kostne

Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym kwasu zoledronowego było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu. Efekt ten występował w niemal wszystkich badanych dawkach i jest związany z farmakologicznym mechanizmem działania kwasu zoledronowego, polegającym na zahamowaniu procesu resorpcji kości.^{10 11}

Wpływ na nerki

W badaniach długookresowych z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym kwasu zoledronowego u zwierząt doświadczalnych, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badań największych dawek niepowodujących działań niepożądanych (ang. No Adverse Event Level – NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg masy ciała) oraz po podaniu wielokrotnym w czasie do jednego miesiąca (0,06-0,6 mg/kg masy ciała na dobę) nie wskazywały na działanie nefrotoksyczne przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi.^{12 13}

Toksyczność narządowa

W badaniach narażenia długotrwałego, w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi, kwas zoledronowy wykazywał działanie toksyczne na szereg narządów wewnętrznych, w tym na:

• przewód pokarmowy
• wątrobę
• śledzionę
• płuca
• oraz w miejscu dożylnego podania

^{14 15}

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥0,2 mg/kg masy ciała wykazywał działanie teratogenne.^{16 17}

W przypadku królików nie obserwowano działania teratogennego ani toksycznego na płód po podaniu kwasu zoledronowego, jednakże stwierdzano toksyczne działanie u samic (matek).^{18 19}

U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki kwasu zoledronowego (0,01 mg/kg masy ciała) obserwowano dystocję (trudności w porodzie).^{20 21}

Mutagenność i rakotwórczość

Przeprowadzone badania laboratoryjne mające na celu ocenę potencjału mutagennego i rakotwórczego kwasu zoledronowego nie wykazały takich właściwości. Przeprowadzone testy nie potwierdziły ani mutagennego, ani rakotwórczego działania badanej substancji.^{22 23 24}

Podsumowanie badań przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych kwasu zoledronowego dostarczyły istotnych informacji o jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania wskazują na dobre bezpieczeństwo stosowania tej substancji przy dawkach terapeutycznych, z zastrzeżeniem konieczności kontroli funkcji nerek. Zaobserwowane działanie teratogenne przy wyższych dawkach oraz wpływ na przebieg porodu u zwierząt laboratoryjnych mają istotne znaczenie przy planowaniu terapii u kobiet w wieku rozrodczym. Brak potencjału mutagennego i rakotwórczego stanowi ważny aspekt długoterminowego profilu bezpieczeństwa kwasu zoledronowego.^{25 26}