Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Kwas zoledronowy

Ogólne zalecenia dotyczące stosowania kwasu zoledronowego

Przed rozpoczęciem terapii kwasem zoledronowym konieczne jest szczegółowe zbadanie pacjenta w celu potwierdzenia odpowiedniego nawodnienia. Należy zwrócić szczególną uwagę na unikanie przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia należy systematycznie monitorować parametry metaboliczne standardowo badane w hiperkalcemii, takie jak stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy.^{1 2}

W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii konieczne może być wdrożenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Należy pamiętać, że pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają zwykle w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek, dlatego u takich osób należy rozważyć dokładne monitorowanie funkcji nerek.³

Pacjenci, którzy są leczeni kwasem zoledronowym, nie powinni jednocześnie otrzymywać innych produktów leczniczych zawierających tę samą substancję czynną ani innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane.⁴

Niewydolność nerek – szczególne środki ostrożności

U pacjentów z TIH (hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową) i objawami pogorszenia czynności nerek konieczna jest dokładna ocena stanu pacjenta i rozważenie, czy oczekiwana korzyść z podawania kwasu zoledronowego przewyższa możliwe ryzyko.⁵

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania leczniczego kwasu zoledronowego występuje po 2-3 miesiącach.⁶

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek

Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego. Do czynników zwiększających ryzyko pogorszenia czynności nerek należą:

• odwodnienie
• zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia
• podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów
• stosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki

⁷

Chociaż ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut, nadal może ono wystąpić. Odnotowano przypadki pogorszenia czynności nerek prowadzące do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po podaniu początkowej lub pojedynczej dawki 4 mg kwasu zoledronowego.⁸ U niektórych pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach w celu zapobiegania powikłaniom kostnym może także wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, chociaż zdarza się to rzadziej.⁹

Zalecenia dotyczące monitorowania i modyfikacji leczenia

Przed podaniem każdej kolejnej dawki kwasu zoledronowego należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy. U pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego.¹⁰

W przypadku pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, kwas zoledronowy należy odstawić. Leczenie można wznowić jedynie wtedy, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Wznowienie leczenia powinno nastąpić z zastosowaniem takiej samej dawki, jaką stosowano przed przerwaniem terapii.¹¹

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (określoną w badaniach klinicznych jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 μmol/l lub ≥4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH i ≥265 μmol/l lub ≥3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca się stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.<sup data-drug="Zoledronic Acid Noridem" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 μmol/L lub ≥4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥265 µmol/L lub ≥3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 12

Niewydolność wątroby

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.¹³

Martwica kości – ostrzeżenia i monitorowanie

Martwica kości szczęki (ONJ)

U pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w badaniach klinicznych obserwowano niezbyt często przypadki martwicy kości szczęki. Dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innymi rodzajami nowotworów.¹⁴

Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi ranami tkanek miękkich w jamie ustnej, z wyjątkiem sytuacji wymagających natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego, wdrożenie koniecznego leczenia zachowawczego oraz dokonanie indywidualnej analizy korzyści i ryzyka.¹⁵

Czynniki ryzyka martwicy kości szczęki

W ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

• Siłę działania bisfosfonianu (wyższe ryzyko dla produktów o większej sile działania), drogę podania (wyższe ryzyko przy podaniu pozajelitowym) oraz skumulowaną dawkę
• Nowotwory, choroby współistniejące (np. anemia, koagulopatie, zakażenia), palenie tytoniu
• Leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi, kortykosteroidy
• Choroby stomatologiczne w wywiadzie, zła higiena jamy ustnej, parodontoza, inwazyjne procedury stomatologiczne (np. ekstrakcja zęba) i źle dopasowane protezy zębowe

¹⁶

Zalecenia dotyczące postępowania zapobiegawczego

Wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, przeprowadzania okresowych przeglądów uzębienia i niezwłocznego zgłaszania wszelkich niepokojących objawów, takich jak rozchwianie zębów, ból lub obrzęk, niegojące się nadżerki w jamie ustnej albo wydzielina.¹⁷

W trakcie leczenia inwazyjne procedury stomatologiczne powinny być wykonywane jedynie po szczegółowym rozważeniu i należy unikać ich przeprowadzania w bezpośrednim sąsiedztwie miejsca podania kwasu zoledronowego.¹⁸ U pacjentów, u których w trakcie leczenia bifosfonianami rozwinie się martwica kości szczęki, zabiegi stomatologiczne mogą pogorszyć stan miejscowy.¹⁹

W przypadku pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych brak jest danych sugerujących czy przerwanie leczenia bifosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki.²⁰

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki, powinien zostać opracowany w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki.²¹ Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym do czasu ustąpienia tego stanu oraz, o ile to możliwe, zminimalizować czynniki ryzyka.²²

Martwica kości innych miejsc anatomicznych

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz.²³ Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.²⁴

Odnotowano również sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym.²⁵

Ból mięśniowo-szkieletowy

Doświadczenia po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu wykazały występowanie ciężkiego, a czasem powodującego niesprawność bólu kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów leczonych tym lekiem. Takie doniesienia nie były jednak częste.²⁶ Czas pojawienia się objawów może być różny – od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²⁷

U większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów może doświadczyć nawrotu objawów po ponownym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem.²⁸

Nietypowe złamania kości udowej

U pacjentów stosujących bisfosfoniany zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej, głównie u osób długotrwale leczonych z powodu osteoporozy.²⁹ Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.³⁰

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie, przy czym w badaniach obrazowych, często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej, widoczne są cechy złamań z przeciążenia.³¹ Złamania często występują obustronnie, dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie.³² Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.³³

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.³⁴

Należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami. Każdego pacjenta zgłaszającego takie objawy należy zbadać pod kątem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.³⁵

Hipokalcemia

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. W następstwie ciężkiej hipokalcemii raportowano przypadki arytmii serca oraz neurologicznych zdarzeń niepożądanych, w tym napadów padaczkowych, drętwienia i tężyczki.³⁶ Odnotowano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta.³⁷

Należy zachować ostrożność w przypadku podawania kwasu zoledronowego jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipokalcemię, gdyż leki te mogą wykazywać działanie synergistyczne prowadzące do ciężkiej hipokalcemii.³⁸ Przed włączeniem terapii kwasem zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i wyrównać istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D.³⁹

Zawartość sodu w produktach leczniczych z kwasem zoledronowym

Zawartość sodu w produktach leczniczych różni się w zależności od preparatu. Na przykład, produkt Osporil zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 100 ml fiolce, co oznacza, że jest uznawany za „wolny od sodu”.⁴⁰ Z kolei produkt Zerlinda zawiera 356 mg sodu w 100 ml worka, co odpowiada 17,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.⁴¹