Właściwości farmakodynamiczne
Kwas zoledronowy

Właściwości farmakodynamiczne kwasu zoledronowego

Kwas zoledronowy jest substancją czynną należącą do klasy bisfosfonianów, która działa głównie na tkankę kostną jako inhibitor resorpcji kości przez osteoklasty. Jego zastosowanie kliniczne obejmuje leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową oraz zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości.^{1 2}

Mechanizm działania

Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości. Choć dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony, badania wykazują, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości bez niekorzystnego wpływu na procesy tworzenia, mineralizacji oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej.^{3 4}

Przeciwnowotworowe właściwości kwasu zoledronowego

Oprócz silnego działania hamującego resorpcję kości, kwas zoledronowy wykazuje liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.⁵ Badania przedkliniczne wykazały następujące właściwości:

Właściwości in vivo

• Hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego i powoduje zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych
• Działanie antyangiogenne (hamujące tworzenie nowych naczyń krwionośnych)
• Działanie przeciwbólowe

⁶

Właściwości in vitro

• Hamowanie proliferacji osteoblastów
• Bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne na komórki nowotworowe
• Synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi
• Działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne

⁷

Skuteczność kliniczna kwasu zoledronowego

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Skuteczność kwasu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events – SRE) została potwierdzona w kilku randomizowanych badaniach klinicznych, które wykazały, że lek ten zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań kostnych u pacjentów z różnymi typami nowotworów z przerzutami do kości.⁸

Badania u pacjentów z rakiem prostaty

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał liczbę pacjentów z rakiem prostaty, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, wydłużając medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszając wskaźnik chorobowości kości (SMR) na pacjenta. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 36% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu do placebo.⁹

Pacjenci leczeni kwasem zoledronowym zgłaszali mniejszy wzrost nasilenia bólu w porównaniu z grupą placebo, z istotną statystycznie różnicą w 3., 9., 21. i 24. miesiącu badania. Dodatkowo, u mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy wystąpiły patologiczne złamania.¹⁰

Badania u pacjentów z guzami litymi innymi niż rak sutka lub prostaty

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE u osób z guzami litymi innymi niż rak sutka lub prostaty, zwiększając medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszając wskaźnik SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE w grupie pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu z placebo.¹¹

¹²

Badania u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i rakiem sutka

W trzecim randomizowanym badaniu fazy III porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg podawanych co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka z co najmniej jednym uszkodzeniem kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w porównaniu do tych otrzymujących pamidronian.¹³

Badanie u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do kości

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg badano również w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości. Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003).¹⁴

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka=0,59, p=0,019).¹⁵

W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory – BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo. Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.¹⁶

Ryzyko martwicy kości szczęki

W badaniu obserwacyjnym CZOL446EUS122/SWOG oceniano skumulowaną częstość występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledronowy. Wśród 3491 pacjentów kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania martwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roku – 2,0%.¹⁷

Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi (2,4%). Liczba potwierdzonych przypadków choroby była statystycznie istotnie większa wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami złośliwymi łącznie (p=0,03).¹⁸

Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH)

Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki.¹⁹ W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.²⁰

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg połączono wyniki dwóch podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową. Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg.²¹

*wartości p – porównanie z pamidronianem

²²

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥2,9 mmol/l) wynosiła 30-40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego).²³

W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny.²⁴

Stosowanie kwasu zoledronowego u dzieci i młodzieży

Leczenie ciężkiej wrodzonej łamliwości kości

Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 roku do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 roku do <3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące, a pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące.<sup data-drug="Osporil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat. Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 roku do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych. Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9-tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 roku do 25

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia. Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego.²⁶

W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76).²⁷

Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.²⁸

U dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.²⁹

Najczęstsze działania niepożądane u dzieci

Działania niepożądane obserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości były podobne do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały:

• Bardzo często (≥1/10): wymioty, nudności, gorączka, zmęczenie, hipokalcemia
• Często (≥1/100 do <1/10): ból głowy, tachykardia, nieżyt błony śluzowej nosa i gardła, ból brzucha, bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni, reakcje ostrej fazy, ból, hipofosfatemia

³⁰

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości.³¹