Właściwości farmakokinetyczne
Kwas zoledronowy

Właściwości farmakokinetyczne kwasu zoledronowego

Kwas zoledronowy należy do grupy bisfosfonianów, stosowanych głównie w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące farmakokinetyki tej substancji, z uwzględnieniem jej dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu.¹

Profil stężenia w osoczu

Po rozpoczęciu infuzji dożylnej kwasu zoledronowego obserwuje się gwałtowny wzrost jego stężenia w osoczu, osiągając wartość maksymalną pod koniec infuzji. Następnie dochodzi do szybkiego spadku stężenia leku do poziomu <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. W kolejnym okresie, aż do podania drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28. dniu, utrzymują się bardzo niskie stężenia, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej.<sup data-drug="Zoledronic Acid Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i 2

Fazy eliminacji

Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym przebiega trójfazowo:

• Szybka, dwufazowa eliminacja z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t_1/2α wynoszącym 0,24 godziny
• Następnie faza z okresem półtrwania t_1/2β wynoszącym 1,87 godziny
• Długa faza eliminacji końcowej z okresem półtrwania t_1/2γ wynoszącym 146 godzin

³

Przy wielokrotnym podawaniu kwasu zoledronowego w odstępach 28-dniowych nie zaobserwowano kumulacji leku w osoczu.⁴

Metabolizm i wydalanie

Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany w organizmie i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin od podania, około 39 ± 16% dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest następnie wydalany przez nerki.⁵

Całkowity klirens kwasu zoledronowego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała pacjenta.⁶

Badania na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego.⁷

Wpływ czasu infuzji na parametry farmakokinetyczne

Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut powoduje zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o około 30%, jednak nie ma to wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czasu.⁸ Czas infuzji nie mniej niż 20 minut zapewnia dopuszczalne maksymalne stężenia w osoczu, bez zwiększonego ryzyka uszkodzenia nerek.⁹

Zmienność międzyosobnicza

Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego jest duża.¹⁰

Wiązanie z białkami i komórkami krwi

W badaniach in vitro kwas zoledronowy wykazywał niewielkie powinowactwo do komórkowych składników ludzkiej krwi, ze średnim stosunkiem stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml.¹¹

Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie, a frakcja niezwiązana waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.¹²

Wpływ czynności nerek na parametry farmakokinetyczne

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość w grupie 64 badanych pacjentów z chorobą nowotworową wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min).¹³

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min.¹⁴ Należy podkreślić, że dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są jedynie ograniczone dane farmakokinetyczne.<sup data-drug="Zoledronic Acid Juta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15

Wpływ czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby.¹⁶ Wykazano natomiast, że kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg masy ciała.¹⁸ Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy w tej grupie pacjentów.¹⁹

Podsumowanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych