Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klobazam

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klobazamu

Przedkliniczne badania dotyczące klobazamu dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej w zakresie toksyczności przewlekłej, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania klobazamu.

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, obserwując efekty zależne od dawki. U szczurów, po doustnym podawaniu klobazamu w zakresie dawek 12-1000 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie aktywności spontanicznej. Przy zastosowaniu największej dawki zanotowano dodatkowo zmniejszenie przyrostu masy ciała, zahamowanie ośrodka oddechowego oraz hipotermię.¹

U psów obserwacje prowadzono przy dawkach 2,5-80 mg/kg masy ciała na dobę, co początkowo wywoływało zależne od dawki uspokojenie, senność, ataksję i niewielkie drżenia. Co istotne, objawy te prawie całkowicie ustąpiły w trakcie trwania badania, wskazując na rozwój tolerancji.²

Podobny zależny od dawki efekt farmakologiczny klobazamu odnotowano również u małp, które otrzymywały substancję w zakresie dawek 2,5-20 mg/kg masy ciała na dobę.³

Potencjał mutagenny

W przeprowadzonych badaniach klobazam nie wykazał genotoksycznego ani mutagennego działania, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa tej substancji.⁴

Potencjał rakotwórczy

Badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach wykazały, że w grupie otrzymującej największą dawkę klobazamu (100 mg/kg masy ciała) stwierdzono znaczny wzrost liczby gruczolaków komórek pęcherzykowych tarczycy.⁵

Warto podkreślić, że klobazam, podobnie jak inne benzodiazepiny, powoduje aktywację tarczycy u szczurów. Co istotne, zmian takich nie zaobserwowano w badaniach prowadzonych na innych gatunkach zwierząt, co sugeruje specyficzny dla gatunku mechanizm tego zjawiska.⁶

Wpływ na reprodukcję

Teratogenność

Ocenę potencjalnego działania teratogennego klobazamu przeprowadzono w kilku różnych modelach zwierzęcych:

• Badania na myszach, szczurach i królikach wrażliwych na talidomid z zastosowaniem dawek dobowych do 100 mg/kg masy ciała nie wykazały teratogennego działania klobazamu.⁷

Przeprowadzono również bardziej szczegółowe badania wpływu klobazamu na rozwój zarodkowo-płodowy:

• W badaniu na szczurach, którym podawano doustnie klobazam (150, 450 lub 750 mg/kg/dobę) przez cały okres organogenezy, zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków lub płodów oraz zwiększoną częstość występowania zmian kostnych u płodów po zastosowaniu każdej z badanych dawek. Warto zaznaczyć, że po zastosowaniu najniższej efektywnej dawki (150 mg/kg/dobę), stężenie klobazamu i N-demetyloklobazamu (głównego metabolitu) w osoczu (AUC) było niższe niż uzyskiwane u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 80 mg/dobę.⁸
• W badaniu na ciężarnych królikach, którym podawano doustnie klobazam (10, 30 lub 75 mg/kg/dobę) przez cały okres organogenezy, zaobserwowano zmniejszenie masy płodów oraz zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu (trzewne i szkieletowe) po zastosowaniu średnich i dużych dawek. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie śmiertelności zarodków i płodów po zastosowaniu dużej dawki. Częstość występowania zmian u płodów zwiększyła się po zastosowaniu każdej z dawek. Najwyższa badana dawka wiązała się z ciężką toksycznością u matek (śmiertelność). Dawka, dla której nie stwierdzano działania szkodliwego (NOAEL) w badaniu toksycznego wpływu na zarodki i płody u królików (10 mg/kg/dobę), wiązała się ze stężeniem klobazamu i N-demetyloklobazamu niższym niż uzyskiwane u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki 80 mg/dobę.⁹
• W badaniu wpływu klobazamu na rozwój okołoporodowy i poporodowy, szczurom podawano doustnie substancję (50, 350 lub 750 mg/kg/dobę) w czasie ciąży i w okresie laktacji. Zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów po zastosowaniu dużej dawki, obniżoną przeżywalność noworodków po zastosowaniu średnich i dużych dawek oraz zmiany zachowania u potomstwa (aktywność ruchowa) po zastosowaniu każdej z dawek. Po zastosowaniu najniższej efektywnej dawki (50 mg/kg/dobę) stężenie klobazamu i N-demetyloklobazamu było niższe niż uzyskiwane u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki 80 mg/dobę.¹⁰

Wpływ na płodność

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ klobazamu na płodność:

• W badaniach reprodukcyjnych na myszach przy zastosowaniu dawek 200 mg/kg masy ciała na dobę oraz na szczurach przy zastosowaniu dawek 85 mg/kg masy ciała na dobę nie stwierdzono zaburzeń płodności ani wpływu na przebieg ciąży.¹¹
• W innym badaniu płodności, klobazam (50, 350 lub 750 mg/kg/dobę) podawano doustnie samcom i samicom szczurów przed oraz w czasie okresu godowego, kontynuując podawanie samicom do 6 dnia ciąży. Dawka, dla której nie stwierdzano działania szkodliwego (NOAEL) na płodność i wczesny etap rozwoju zarodków u szczurów wynosiła 750 mg/kg/dobę i była związana ze stężeniem klobazamu i jego głównego metabolitu N-demetyloklobazamu niższym niż uzyskiwanym u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki 80 mg/dobę.¹²

Zestawienie najważniejszych danych przedklinicznych dotyczących klobazamu

Przedstawione dane przedkliniczne dla klobazamu, substancji aktywnej leku Frisium 10, wskazują na dobry profil bezpieczeństwa pod względem potencjału mutagennego. Obserwowano jednak działanie teratogenne przy wysokich dawkach oraz wpływ na rozwój płodów i potomstwa. Efekty te występowały przy stężeniach klobazamu i jego głównego metabolitu w osoczu niższych niż uzyskiwane u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej.¹³