Właściwości farmakokinetyczne
Klobazam

Właściwości farmakokinetyczne klobazamu

Klobazam, będący substancją czynną produktu leczniczego Frisium 10, charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Klobazam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem. Co istotne, względna dostępność biologiczna substancji nie wykazuje znaczących różnic w zależności od postaci farmaceutycznej (kapsułki, tabletki czy roztwór w glikolu propylenowym).²

Maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest w czasie od 30 minut do 4 godzin od momentu podania. Podawanie klobazamu w postaci tabletek wraz z pokarmem lub po ich uprzednim rozkruszeniu w musie jabłkowym spowalnia tempo wchłaniania o około 1 godzinę, jednak nie wpływa na całkowity stopień absorpcji substancji. Z tego względu klobazam może być podawany niezależnie od posiłków.³

Należy zwrócić uwagę na fakt, że jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększyć dostępność biologiczną klobazamu aż o 50%, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁴

Dystrybucja

Klobazam wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki. Po podaniu pojedynczej dawki 20 mg obserwowano istotne indywidualne wahania maksymalnego stężenia w osoczu – od 222 do 709 ng/ml, osiągane w czasie od 15 minut do 4 godzin po podaniu produktu leczniczego.⁵

Jako substancja lipofilna, klobazam szybko ulega dystrybucji w organizmie. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 102 l i jest niezależna od stężenia powyżej zakresu terapeutycznego. Substancja w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – na poziomie 80-90%.⁶

Przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę, klobazam wykazuje znaczącą kumulację – około 2-3 krotną w stanie stacjonarnym. Natomiast jego aktywny metabolit N-demetyloklobazam (N-CLB) kumuluje się w znacznie większym stopniu – około 20-krotnie. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu około 2 tygodni stosowania leku.⁷

Metabolizm

Klobazam podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównym szlakiem metabolicznym jest demetylacja wątrobowa prowadząca do powstania N-demetyloklobazamu (N-CLB), będącego aktywnym metabolitem i głównym metabolitem krążącym w osoczu. Proces ten zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2C19.⁸

N-demetyloklobazam ulega dalszej biotransformacji w wątrobie do 4-hydroksy-N-demetyloklobazamu, głównie przy udziale izoenzymu CYP2C19.⁹

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest występowanie polimorfizmu genetycznego w metabolizmie klobazamu. U osób wolno metabolizujących leki z udziałem izoenzymu CYP2C19 stężenie N-demetyloklobazamu w osoczu jest 5-krotnie wyższe w porównaniu do osób szybko metabolizujących.¹⁰

Klobazam wykazuje właściwości inhibicyjne wobec układu enzymatycznego CYP2D6, choć są one stosunkowo słabe. Jednoczesne podawanie z dekstrometorfanem (substrat CYP2D6) prowadzi do znaczącego wzrostu parametrów farmakokinetycznych dekstrometorfanu – o 90% w przypadku AUC i o 59% w wartościach Cmax.¹¹

Eliminacja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że okresy półtrwania w fazie eliminacji klobazamu i N-demetyloklobazamu w osoczu wynoszą odpowiednio 36 godzin oraz 79 godzin.¹²

Klobazam jest usuwany z organizmu głównie poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalany przez nerki. W badaniu bilansu masy wykazano, że około 80% podanej dawki zostało wykryte w moczu, a około 11% w kale. Mniej niż 1% niezmienionego klobazamu oraz mniej niż 10% niezmienionego N-demetyloklobazamu jest wydalane przez nerki.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Ciąża i laktacja

Klobazam przenika przez barierę łożyskową i do mleka matki. Może osiągać stężenia terapeutyczne zarówno we krwi płodu, jak i w mleku kobiecym, co ma istotne znaczenie przy ocenie bilansu korzyści i ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku po podaniu doustnym klobazamu obserwuje się zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• zmniejszenie klirensu
• wydłużenie końcowego okresu półtrwania
• zwiększenie objętości dystrybucji

¹⁵

Powyższe zmiany mogą prowadzić, w przypadku stosowania wielokrotnych dawek, do zwiększonego nagromadzenia leku w porównaniu do młodszych pacjentów. Wpływ wieku na klirens i kumulację klobazamu dotyczy również jego aktywnego metabolitu – N-demetyloklobazamu.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężką chorobą wątroby farmakokinetyka klobazamu ulega istotnym zmianom. Obserwuje się zwiększenie objętości dystrybucji oraz wydłużenie końcowego okresu półtrwania, co może prowadzić do kumulacji leku i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszenie stężenia klobazamu w osoczu, prawdopodobnie z powodu zaburzonej absorpcji leku. Co istotne, końcowy okres półtrwania substancji pozostaje w dużej mierze niezależny od czynności nerek, co sugeruje, że eliminacja leku nie zależy głównie od funkcji nerek.¹⁸