Właściwości farmakokinetyczne
Izokonazol

Właściwości farmakokinetyczne izokonazolu

Izokonazol to substancja przeciwgrzybicza stosowana miejscowo w leczeniu zakażeń grzybiczych skóry i błon śluzowych. Właściwości farmakokinetyczne izokonazolu azotanu różnią się w zależności od miejsca aplikacji oraz wykorzystywanej postaci leku.

Wchłanianie izokonazolu

Po aplikacji miejscowej na skórę, izokonazol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem do tkanek docelowych. Badania wykazały, że już po godzinie od nałożenia preparatu Travogen, substancja czynna osiąga maksymalne stężenie zarówno w warstwie rogowej, jak i w głębszych warstwach skóry. Duże stężenia izokonazolu utrzymują się przez co najmniej 7 godzin po aplikacji.¹

Stężenia izokonazolu w poszczególnych warstwach skóry po aplikacji miejscowej wynoszą:

• W warstwie rogowej naskórka: około 3500 µg/ml (7 mmol/l)
• W warstwach żywych naskórka: około 20 µg/ml (40 µmol/l)
• W skórze właściwej: około 3 µg/ml (6 µmol/l)

^2
3

Istotne jest, że stężenia izokonazolu osiągane w warstwie rogowej i naskórku kilkakrotnie przekraczają minimalne stężenia hamujące i grzybobójcze (MIC) dla najważniejszych drobnoustrojów chorobotwórczych, w tym dermatofitów, drożdżaków oraz pleśniaków. W skórze właściwej stężenie osiąga wartości równe MIC.^4
5

W przypadku usunięcia warstwy rogowej naskórka przed aplikacją, stężenie izokonazolu w skórze właściwej zwiększa się około dwukrotnie.^6
7

Badania wykazały, że po zakończeniu dwutygodniowego okresu stosowania preparatu, izokonazol utrzymuje się w warstwie rogowej naskórka i mieszkach włosowych przez co najmniej tydzień w stężeniach przekraczających wartości MIC. U niektórych pacjentów obecność substancji można stwierdzić nawet 14 dni po ostatniej aplikacji.^8
9

Wchłanianie przez skórę do krążenia ogólnego jest niewielkie. Badania wykazują, że nawet po usunięciu warstwy rogowej, mniej niż 1% zastosowanej dawki przenika do krwiobiegu w ciągu czterech godzin.^10
11

W przypadku dopochwowej aplikacji izokonazolu azotanu (Izovag), podobnie jak przy stosowaniu na skórę, wchłanianie do krążenia ogólnego jest ograniczone. Po jednokrotnej aplikacji dopochwowej kremu zawierającego znakowany izokonazolu azotan, wchłania się mniej niż 10% aplikowanej dawki.¹²

Warto zaznaczyć, że w przypadku miejscowego leczenia grzybicy pochwy osiągnięcie odpowiedniego stężenia izokonazolu w osoczu nie jest konieczne dla skuteczności terapeutycznej. Poprzez dopochwowe podanie kremu uzyskuje się depozyt substancji czynnej w pochwie, która następnie rozpuszcza się w wydzielinie pochwy i przenika do nabłonka pochwy. Stężenie przeciwgrzybicze izokonazolu w wydzielinie pochwy i nabłonku pochwy utrzymuje się przez kilka dni i jest wyższe niż minimalne stężenia hamujące i grzybobójcze (MIC) ustalone in vitro.¹³

Interakcje z innymi substancjami czynnymi

W złożonych preparatach przeciwgrzybiczych, jak Travocort, gdzie izokonazol występuje razem z kortykosteroidem (diflukortolonu walerianianem), zaobserwowano interesujące zależności farmakokinetyczne. Badania na królikach wykazały większe stężenie izokonazolu azotanu w skórze po zastosowaniu preparatu złożonego niż po zastosowaniu preparatu zawierającego sam izokonazol. Zjawisko to interpretowano jako opóźnienie przezskórnego wchłaniania izokonazolu azotanu, spowodowane zwężeniem naczyń pod wpływem kortykosteroidu.¹⁴

Co istotne, stosunek stężenia składnika przeciwgrzybiczego do kortykosteroidu w skórze po zastosowaniu preparatu Travocort jest większy niż 10:1 (czyli większy niż stosunek w samym preparacie), co wskazuje na brak negatywnego wpływu kortykosteroidu na działanie przeciwgrzybicze izokonazolu.¹⁵

Metabolizm izokonazolu

Izokonazol nie jest metabolizowany w skórze do postaci nieaktywnych.^16
17

Ze względu na niewielkie wchłanianie przez skórę, trudno jest szczegółowo prześledzić losy izokonazolu w organizmie ludzkim po podaniu miejscowym.¹⁸

Badania farmakokinetyczne z użyciem dożylnego podania znakowanego izotopem 3H izokonazolu azotanu (0,5 mg) wykazały, że substancja ta jest całkowicie metabolizowana w organizmie.^19
20

Eliminacja izokonazolu

Eliminacja izokonazolu azotanu zachodzi głównie poprzez metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów z moczem i kałem. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopem 3H izokonazolu azotanu, jedna trzecia znakowanych metabolitów (33%) jest wydalana z moczem, a dwie trzecie (67%) z kałem.^21
22

Proces eliminacji przebiega stosunkowo szybko – 75% całkowitej przyjętej dawki ulega wydaleniu w ciągu pierwszych 24 godzin.^23
24

Głównymi metabolitami izokonazolu azotanu wydalanymi z moczem są dwa zidentyfikowane związki:^25
26

• Kwas 2,4-dichloromigdałowy
• Kwas 2-(2,6-dichlorobenzyloksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-octowy

^27
28

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Podsumowując właściwości farmakokinetyczne izokonazolu azotanu, można wyróżnić następujące kluczowe aspekty:

1. Wchłanianie: szybkie przenikanie do tkanek docelowych (skóra, błony śluzowe pochwy), z osiągnięciem stężeń maksymalnych już po 1 godzinie od aplikacji
2. Dystrybucja: utrzymywanie stężeń terapeutycznych przez co najmniej 7 godzin, z obecnością substancji w tkankach docelowych nawet przez 1-2 tygodnie po zakończeniu kuracji
3. Wchłanianie ogólnoustrojowe: minimalne (poniżej 10% w przypadku aplikacji dopochwowej, poniżej 1% w przypadku aplikacji na skórę)
4. Metabolizm: brak metabolizmu w skórze, całkowity metabolizm wchłoniętej frakcji w organizmie
5. Eliminacja: szybkie wydalanie metabolitów (75% w ciągu 24h) drogą nerkową (33%) i z kałem (67%)

Te właściwości farmakokunetyczne sprawiają, że izokonazol jest skutecznym lekiem przeciwgrzybiczym do stosowania miejscowego, zapewniającym wysokie stężenia substancji czynnej w miejscu infekcji przy minimalnym narażeniu ogólnoustrojowym.^29
30