Właściwości farmakokinetyczne
Cefotaksym

Właściwości farmakokinetyczne cefotaksymu

Cefotaksym jest antybiotykiem cefalosporynowym III generacji podawanym wyłącznie pozajelitowo ze względu na brak wchłaniania po podaniu doustnym. Właściwości farmakokinetyczne cefotaksymu obejmują charakterystyczne parametry wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane i udokumentowane.^{1 2}

Wchłanianie i stężenia w surowicy

Po podaniu parenteralnym cefotaksym osiąga szybko stężenia terapeutyczne w surowicy krwi. Obserwuje się istotne różnice w osiąganych stężeniach w zależności od drogi podania oraz dawki leku.³

Po podaniu dożylnym:

• dawka 1 g: stężenie w surowicy po 5 minutach wynosi 81-102 mg/l, a po 15 minutach około 46 mg/l
• dawka 2 g: stężenie w surowicy po 8 minutach wynosi 167-214 mg/l

⁴

Po podaniu domięśniowym:

• dawka 1 g: maksymalne stężenie w surowicy wynosi około 20 mg/l i jest osiągane po około 30 minutach

^{5 6}

Stężenia cefotaksymu w surowicy wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. Po dożylnym podaniu cefotaksymu w dawce 500 mg, 1 g lub 2 g stężenie antybiotyku osiąga odpowiednio 38,9 µg/ml, 101,7 µg/ml i 214,4 µg/ml.⁷

Dystrybucja w organizmie

Cefotaksym charakteryzuje się dobrą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 21-37 litrów. Wiązanie cefotaksymu z białkami osocza mieści się w zakresie 25-40%.^{8 9}

Cefotaksym wykazuje szczególnie dobrą penetrację do wielu tkanek i płynów ustrojowych, osiągając stężenia terapeutyczne w:

• szpiku kostnym
• wydzielinie oskrzelowej
• płynie opłucnowym
• ścianie pęcherzyka żółciowego
• płynie otrzewnowym
• osierdziu
• kościach
• narządach płciowych
• uchu środkowym

¹⁰

Stężenia hamujące wzrost większości bakterii Gram-ujemnych (0,2-5,4 μg/ml) są osiągane w ropnej plwocinie, wydzielinie oskrzelowej i płynie opłucnej po podaniu 1 g lub 2 g cefotaksymu.¹¹

Penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego

W warunkach fizjologicznych, stężenie cefotaksymu w płynie mózgowo-rdzeniowym jest niskie. Natomiast w stanie zapalnym opon mózgowo-rdzeniowych cefotaksym przenika przez barierę krew-mózg osiągając stężenia terapeutyczne:¹²

• u dzieci z zapaleniem opon mózgowych osiąga stężenie 3-30 μg/ml
• stężenia są wystarczające do zahamowania wzrostu większości wrażliwych patogenów, w tym bakterii Gram-ujemnych i pneumokoków

¹³

Przenikanie przez barierę łożyskową

Cefotaksym przenika przez barierę łożyskową i osiąga wysokie stężenia w tkankach płodu (do 6 mg/kg). Wydzielanie cefotaksymu do mleka matki jest niewielkie – stężenie w mleku wynosi około 0,4 mg/l po podaniu 2 g cefotaksymu.^{14 15}

Metabolizm

Cefotaksym podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest O-deacetylocefotaksym, który również wykazuje działanie przeciwbakteryjne, chociaż nieco słabsze niż związek macierzysty.¹⁶

Charakterystyka metabolizmu cefotaksymu:

• około 15-25% dawki podanej pozajelitowo jest przekształcane do O-deacetylocefotaksymu
• deacetylocefotaksym wykazuje aktywność przeciwbakteryjną wobec wielu drobnoustrojów
• deacetylocefotaksym jest bardziej oporny na działanie β-laktamaz wytwarzanych przez szczepy oporne, w tym beztlenowce
• deacetylocefotaksym może działać synergistycznie ze związkiem macierzystym

^{17 18}

Oprócz deacetylocefotaksymu powstają również dwa nieczynne metabolity w postaci laktonów. Z deacetylocefotaksymu tworzy się nietrwały produkt pośredni (lakton), który ulega szybkiej konwersji do stereoizomerów laktonu z otwartym pierścieniem β-laktamowym. Te metabolity są również wydalane z moczem.^{19 20}

Eliminacja

Cefotaksym i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Dodatkowo niewielka ilość (około 2%) jest wydalana z żółcią.^{21 22}

Profil wydalania cefotaksymu:

• 40-60% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin
• około 20% dawki jest wydalane w postaci deacetylocefotaksymu
• w ciągu 6 godzin od podania w moczu można stwierdzić 40-60% dawki w formie niezmienionej i około 20% w formie deacetylocefotaksymu
• po dożylnym podaniu znakowanego radioaktywnie cefotaksymu, ponad 80% dawki jest odzyskiwane w moczu, z czego 50-60% stanowi niezmieniony cefotaksym, a reszta to 3 metabolity

^{23 24 25}

Parametry klirensu

Parametry klirensu cefotaksymu przedstawiają się następująco:

Zarówno cefotaksym, jak i deacetylocefotaksym mogą być usuwane z krwi podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.^{26 27}

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 3-10 ml/min) okres półtrwania cefotaksymu może wydłużyć się od 2,5 do 10 godzin. W takich warunkach sam cefotaksym kumuluje się tylko w niewielkim stopniu, natomiast obserwuje się kumulację jego czynnych i nieczynnych metabolitów.^{28 29}

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (>80 lat) obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania zarówno cefotaksymu, jak i jego metabolitów:

• okres półtrwania cefotaksymu: 120-150 minut (w porównaniu do 50-80 minut u młodszych pacjentów)
• okres półtrwania deacetylocefotaksymu: do 5 godzin

^{80 lat) stwierdzony okres półtrwania cefotaksymu wynosił 120-150 minut, a aktywnego metabolitu – 5 godzin.”>30 31}

Znajomość szczegółowych właściwości farmakokinetycznych cefotaksymu ma istotne znaczenie przy doborze optymalnego schematu dawkowania, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów w podeszłym wieku oraz w przypadku leczenia ciężkich zakażeń wymagających utrzymania odpowiednich stężeń terapeutycznych antybiotyku.³²