Właściwości farmakodynamiczne
Cefotaksym

Mechanizm działania cefotaksymu

Cefotaksym jest półsyntetyczną cefalosporyną III generacji o szerokim zakresie działania bakteriobójczego, przeznaczoną do stosowania pozajelitowego. Mechanizm działania cefotaksymu polega na hamowaniu biosyntezy ściany komórkowej bakterii poprzez blokowanie białek wiążących penicylinę (PBPs), takich jak transpeptydazy. W wyniku blokady aktywności transpeptydazy, cefotaksym hamuje tworzenie wiązań pomiędzy pentapeptydami mukopolisacharydu ściany komórkowej bakterii, co prowadzi do zaburzeń w jej syntezie. W dalszym etapie, na skutek aktywacji hydrolaz komórkowych, dochodzi do lizy komórki bakteryjnej, co skutkuje działaniem bakteriobójczym.¹²³

Metabolizm i przedłużenie działania bakteriobójczego

Istotną cechą cefotaksymu jest jego metabolizm w organizmie, gdzie ulega rozkładowi przez nieswoiste esterazy do aktywnego produktu – deacetylocefotaksymu. Właściwość ta znacznie przedłuża bakteriobójcze działanie i zwiększa aktywność przeciwbakteryjną produktu.⁴ W ludzkim organizmie cefotaksym w znacznym stopniu ulega hydrolizie, co ma kluczowe znaczenie dla jego działania terapeutycznego.⁵

Zależność farmakodynamiczno-farmakokinetyczna

Skuteczność cefotaksymu zasadniczo zależy od czasu, w którym poziom substancji czynnej utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu. Ta zależność farmakodynamiczno-farmakokinetyczna (PK-PD) jest kluczowa dla optymalizacji terapii.⁶

Zakres działania przeciwbakteryjnego cefotaksymu

Cefotaksym charakteryzuje się bardzo szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmującym zarówno bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne jak i niektóre bakterie beztlenowe.⁷ Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę spektrum działania tego antybiotyku.

Bakterie Gram-dodatnie wrażliwe na cefotaksym

Cefotaksym wykazuje aktywność wobec wielu bakterii Gram-dodatnich, w tym:⁸⁹

• Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinę (w tym szczepy wytwarzające i niewytwarzające β-laktamazy)
• Staphylococcus epidermidis wrażliwe na metycylinę
• Staphylococcus haemolyticus wrażliwe na metycylinę
• Staphylococcus spp. wrażliwe na metycylinę, koagulazo-ujemne
• Streptococcus spp. grupa A (w tym Streptococcus pyogenes)
• Streptococcus spp. grupa B (w tym Streptococcus agalactiae)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus viridans

¹⁰¹¹

Warto zaznaczyć, że niektóre produkty lecznicze zawierające cefotaksym, jak Tarcefoksym, wykazują również aktywność wobec Enterococcus spp., podczas gdy inne leki (np. Biotaksym) klasyfikują te bakterie jako oporne.¹²¹³

Bakterie Gram-ujemne wrażliwe na cefotaksym

Cefotaksym charakteryzuje się wyjątkowo szerokim spektrum działania wobec bakterii Gram-ujemnych, co jest typową cechą cefalosporyn III generacji:¹⁴¹⁵

• Escherichia coli
• Klebsiella spp. (w tym Klebsiella pneumoniae)
• Haemophilus influenzae (również szczepy oporne na ampicylinę)
• Haemophilus parainfluenzae
• Moraxella catarrhalis
• Neisseria gonorrhoeae (również szczepy wytwarzające penicylinazy)
• Neisseria meningitidis
• Citrobacter spp. (w tym Citrobacter freundii)
• Enterobacter spp. (z wyłączeniem Enterobacter cloacae)
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Proteus inconstans
• Morganella morganii
• Serratia spp.
• Yersinia enterocolitica
• Providencia rettgeri
• Acinetobacter spp.
• Salmonella spp. (w tym S. typhi)
• Shigella spp.

¹⁶¹⁷¹⁸

Należy zaznaczyć, że wrażliwość Pseudomonas spp. na cefotaksym jest ograniczona, a wiele źródeł klasyfikuje Pseudomonas aeruginosa jako drobnoustrój, u którego może wystąpić problem oporności nabytej.¹⁹²⁰

Bakterie beztlenowe wrażliwe na cefotaksym

Cefotaksym wykazuje również aktywność wobec wielu bakterii beztlenowych:²¹²²

• Clostridium spp. (z wyłączeniem Clostridium difficile, które są przeważnie oporne)
• Peptostreptococcus spp.
• Peptococcus spp.
• Propionibacterium spp.
• Bacteroides spp. (również niektóre szczepy B. fragilis)
• Fusobacterium spp. (również F. nucleatum)

²³²⁴

Inne patogeny wrażliwe na cefotaksym

Cefotaksym wykazuje również aktywność wobec krętków Borrelia spp.²⁵

Wartości graniczne MIC

Cefotaksym jest badany przy użyciu standardowych serii rozcieńczeń. Zgodnie z wytycznymi EUCAST (Europejski Komitet ds. Testów Wrażliwości Przeciwdrobnoustrojowej) 2021 v 11.0, określono następujące minimalne stężenia hamujące (MIC) dla wrażliwych i opornych drobnoustrojów:²⁶

^{2 mg/L Enterobacterales (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) ≤ 1 mg/L > 1 mg/L Staphylococcus spp. 1) – Streptococcus spp. (Grupy A, B, C, G) 2) – Streptococcus pneumoniae (wskazania inne niż zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) ≤ 0,5 mg/L > 2 mg/L Streptococcus pneumoniae (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) ≤ 0,5 mg/L > 0,5 mg/L Haemophilus influenzae 3) ≤ 0,125 mg/L > 0,125 mg/L Moraxella catarrhalis ≤ 1 mg/L > 2 mg/L Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,125 mg/L > 0,125 mg/L Neisseria meningitidis 4) ≤ 0,125 mg/L > 0,125 mg/L PK-PD (Nie specyficzne dla gatunku) wartości graniczne ≤ 1 mg/L > 2 mg/L”>27}

Mechanizmy oporności na cefotaksym

Oporność bakterii na cefotaksym może być związana z kilkoma mechanizmami:²⁸²⁹

Mechanizmy enzymatyczne inaktywacji cefotaksymu

Głównym mechanizmem oporności jest hydroliza antybiotyku przez β-laktamazy, w tym:

• Beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBLs) – występujące naturalnie np. w szczepach Escherichia coli lub Klebsiella pneumoniae
• Beta-laktamazy typu AmpC – które mogą być wytwarzane konstytutywnie (np. przez Enterobacter cloacae) lub indukowalnie (pod wpływem czynnika zewnętrznego)

³⁰³¹

W przypadku zakażenia bakteriami wrażliwymi in vitro na cefotaksym, lecz ze zdolnością indukowalnego wytwarzania beta-laktamazy typu AmpC, istnieje ryzyko selekcji szczepów opornych (zwanych mutantami z derepresorowanym genem AmpC), wytwarzających enzym konstytutywnie.³²

Zmiany w białkach PBP

Inny mechanizm oporności wiąże się ze zmniejszonym powinowactwem białek wiążących penicylinę (PBPs) do cefotaksymu, które może być wynikiem:

• Modyfikacji istniejących PBPs wskutek mutacji (jak ma to miejsce w przypadku oporności nabytej u pneumokoków i innych paciorkowców)
• Wytworzenia dodatkowego PBP o zmniejszonym powinowactwie do cefotaksymu (np. u gronkowców opornych na metycylinę/oksacylinę)

³³

Inne mechanizmy oporności

Dodatkowe mechanizmy oporności na cefotaksym obejmują:

• Mechanizm oporności oparty na braku przepuszczalności ściany komórkowej – niewystarczająca penetracja cefotaksymu przez ścianę komórkową może prowadzić do namnożenia szczepów bakterii Gram-ujemnych, u których PBP nie są wystarczająco blokowane
• Aktywne usuwanie leku z komórki bakterii – czynne usuwanie leku z komórki poprzez błonowe pompy efflux, które mogą aktywnie transportować cefotaksym z komórki

³⁴³⁵

Oporność krzyżowa

Drobnoustroje oporne na cefotaksym mogą wykazywać różny stopień oporności również na inne antybiotyki β-laktamowe. Gram-ujemne drobnoustroje oporne na cefotaksym wykazują pełną oporność krzyżową na inne cefalosporyny trzeciej generacji o szerokim spektrum działania (np. ceftazydym, ceftriakson).³⁶

Cefotaksym wykazuje krzyżową oporność z ceftriaksonem, a w niektórych przypadkach również z innymi penicylinami i cefalosporynami.³⁷

Sytuacja epidemiologiczna oporności

Należy zaznaczyć, że występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków może wykazywać zmienność regionalną oraz ulegać dalszej modyfikacji w czasie. Dlatego wymagane są lokalne informacje na temat sytuacji oporności – szczególnie w celu odpowiedniego leczenia ciężkich zakażeń.³⁸

Zgodnie z danymi pochodzącymi z Narodowego programu ochrony antybiotyków (2020), od 2015 r. zaobserwowano w Polsce znamienny statystycznie wzrost oporności pałeczek E. coli na cefalosporyny III generacji. Polska ze wspomnianym odsetkiem należy do krajów o średnim odsetku szczepów opornych.³⁹

Przeprowadzona analiza lekowrażliwości S. pneumoniae wykazała 5,9% szczepów niewrażliwych na cefalosporyny III generacji (w tym 1,5% opornych na cefotaksym).⁴⁰

Zgodnie z rozporządzeniem Ministra Zdrowia w sprawie listy czynników alarmowych (2021) dwoinka zapalenia płuc (Streptococcus pneumoniae) oporna na cefalosporyny III generacji znajduje się na liście czynników alarmowych.⁴¹

Wrażliwość różnych grup drobnoustrojów

Drobnoustroje naturalnie oporne na cefotaksym

Pomimo szerokiego spektrum działania, cefotaksym nie jest skuteczny wobec wszystkich patogenów. Poniżej przedstawiono drobnoustroje naturalnie oporne na cefotaksym:⁴²

• Enterococcus spp. (wg charakterystyki produktu Biotaksym)
• Chlamydia spp.
• Legionella pneumophila
• Listeria spp.
• Mycoplasma spp.

⁴³

Drobnoustroje z potencjalnym problemem oporności nabytej

Niektóre drobnoustroje, choć teoretycznie wrażliwe na cefotaksym, mogą wykazywać nabytą oporność, co stwarza potencjalne problemy terapeutyczne. Należą do nich:⁴⁴

• Enterobacter cloacae
• Staphylococcus aureus oporne na metycylinę
• Staphylococcus spp. oporne na metycylinę, koagulazo-ujemne
• Acinetobacter spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Stenotrophomonas maltophilia
• Bacteroides fragilis
• Clostridium difficile

⁴⁵