Właściwości farmakokinetyczne
Amantadyna

Farmakokinetyka amantadyny

Amantadyna jest substancją czynną stosowaną w produktach leczniczych takich jak Amantix (siarczan amantadyny) i Viregyt-K (chlorowodorek amantadyny). Jej właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, co wpływa na jej działanie terapeutyczne i wymaga odpowiedniego dawkowania w zależności od stanu pacjenta.¹

Wchłanianie

Amantadyna wykazuje różne profile wchłaniania w zależności od drogi podania. Podawana dożylnie osiąga szybciej stężenia terapeutyczne niż po podaniu doustnym. Po jednorazowym dożylnym podaniu 200 mg siarczanu amantadyny we wlewie trwającym 3 godziny, średnie stężenie w osoczu krwi wynosi 0,54 μg/ml. Podczas leczenia dawką 200 mg na dobę, pod koniec wlewu w 6. dobie osiągane jest średnie stężenie w osoczu krwi na poziomie 0,76 μg/ml.²

Po podaniu doustnym amantadyna wchłania się powoli, jednak niemal całkowicie. Maksymalne stężenia w osoczu wynoszące około 250 ng/ml i 500 ng/ml obserwuje się po 3-4 godzinach od podania pojedynczej dawki doustnej odpowiednio 100 mg i 200 mg amantadyny. Przy wielokrotnym podawaniu dawki 200 mg na dobę, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym ustala się na poziomie 300 ng/ml już po 3 dniach terapii.³

Dystrybucja

Amantadyna charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, co odzwierciedla jej pozorna objętość dystrybucji wynosząca 4,2 ± 1,9 l/kg. Wartość ta jest zależna od wieku pacjenta i u osób starszych może wzrosnąć do 6,0 l/kg.⁴ W przypadku chlorowodorku amantadyny, pozorna objętość dystrybucji wynosi 5 do 10 l/kg, co wskazuje na intensywne wiązanie leku w tkankach. Warto zauważyć, że ta wartość zmniejsza się wraz ze wzrostem dawki.⁵

Substancja wiąże się z białkami osocza w około 67% (badania in vitro), co oznacza, że około 33% leku znajduje się w osoczu krwi w postaci niezwiązanej.⁶ Istotną cechą amantadyny jest jej zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg za pomocą ulegającego wysyceniu układu transportującego, co ma kluczowe znaczenie dla jej działania w ośrodkowym układzie nerwowym.⁷

Amantadyna wykazuje również znaczne powinowactwo do erytrocytów. Stężenie leku w krwinkach czerwonych u zdrowych ochotników jest 2,66 razy większe niż stężenie w osoczu. Ponadto, amantadyna gromadzi się po kilku godzinach w wydzielinie z nosa. Stężenia w płucach, sercu, nerkach, wątrobie i śledzionie są większe niż we krwi, co potwierdza intensywną dystrybucję tkankową.⁸

Metabolizm

Zarówno siarczan amantadyny, jak i chlorowodorek amantadyny, nie podlegają znaczącemu metabolizmowi w organizmie człowieka. Amantadyna nie jest metabolizowana u ludzi lub metabolizowana jest w bardzo niewielkim stopniu, głównie poprzez proces N-acetylacji.^{9 10}

Eliminacja

Amantadyna jest eliminowana głównie przez nerki. Wydalana jest z moczem w postaci prawie całkowicie niezmetabolizowanej, przy czym około 90% pojedynczej dawki jest wykrywane w moczu. Niewielkie ilości substancji są wydalane z kałem.¹¹

Średni półokres eliminacji amantadyny z osocza krwi u zdrowych młodych dorosłych wynosi około 15 godzin, z zakresem od 10 do 31 godzin.¹² W przypadku siarczanu amantadyny, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 10 do 30 godzin, ze średnią około 15 godzin.¹³

Całkowity klirens osoczowy jest w przybliżeniu identyczny z klirensem nerkowym i wynosi około 250 ml/min. Klirens nerkowy amantadyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydalanie przez kanaliki nerkowe.¹⁴ W przypadku siarczanu amantadyny, średni całkowity klirens określono na 3,6 l/godzinę.¹⁵ U zdrowych starszych ochotników klirens osoczowy jest identyczny z klirensem nerkowym i wynosi 17,7 ± 10 l/godz.¹⁶

Istotnym czynnikiem wpływającym na szybkość wydalania amantadyny jest pH moczu – wzrost pH zmniejsza wydalanie.¹⁷

Hemodializa ma ograniczoną skuteczność w usuwaniu amantadyny z organizmu. Chlorowodorek amantadyny w małym stopniu ulega dializie – zaledwie około 5% podczas jednej sesji dializacyjnej.¹⁸ Skuteczność hemodializy może być ograniczona ze względu na intensywne wiązanie amantadyny w tkankach.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka amantadyny ulega istotnym zmianom. U mężczyzn w wieku 62-72 lata okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 30 godzin.²⁰ W porównaniu ze zdrowymi młodymi dorosłymi, półokres trwania może być nawet podwojony, a klirens nerkowy zmniejszony. U osób starszych wydzielanie kanalikowe zmniejsza się bardziej niż przesączanie kłębkowe.²¹

Szczególną ostrożność należy zachować przy wielokrotnym podawaniu leku osobom starszym z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek wielokrotne podawanie dawki 100 mg na dobę przez 14 dni może podwyższać stężenie w osoczu do zakresu toksycznego.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek końcowy okres półtrwania amantadyny w osoczu krwi może być znacznie wydłużony, nawet do 68 ± 10 godzin.²³

Amantadyna może kumulować się w niewydolności nerek, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Szybkość eliminacji z osocza krwi koreluje z klirensem kreatyniny podzielonym przez pole powierzchni ciała, choć całkowita eliminacja przez nerki przekracza tę wartość, przypuszczalnie z powodu wydzielania kanalikowego.²⁴

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę amantadyny jest znaczący. Zmniejszenie klirensu kreatyniny do 40 ml/min może spowodować pięciokrotne wydłużenie półokresu eliminacji. Mocz pozostaje niemal wyłączną drogą wydalania, nawet w niewydolności nerek, a amantadyna może utrzymywać się w osoczu przez kilka dni.²⁵