Właściwości farmakokinetyczne
Alitretinoina

Właściwości farmakokinetyczne alitretynoiny

Alitretynoina jest substancją czynną o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, charakteryzującą się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji, która stanowi składnik aktywny produktu leczniczego Toctino, dostępnego w postaci kapsułek miękkich 10 mg i 30 mg.¹

Wchłanianie

Alitretynoina charakteryzuje się małą rozpuszczalnością i przepuszczalnością, co przekłada się na małą i zmienną biodostępność. Na czczo substancja ta nie jest wchłaniana z układu pokarmowego w sposób ciągły. Obecność pokarmu, szczególnie bogatego w tłuszcze, znacząco wpływa na biodostępność alitretynoiny – ekspozycja ogólnoustrojowa jest zdecydowanie (ponad dwukrotnie) zwiększona w przypadku przyjmowania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem. ^{dwukrotnie) zwiększona w przypadku przyjmowania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem.”>2}

Badania in vitro w układzie pokarmowym wskazują, że ilość wchłoniętej alitretynoiny zależy od zawartości tłuszczu w posiłku. Przy posiłku o zawartości tłuszczu około 25%, ilość wchłoniętej substancji jest mniejsza niż przy posiłku zawierającym 40% czy 60% tłuszczu. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie alitretynoiny z głównym posiłkiem raz na dobę, najlepiej o tej samej porze, aby zapewnić maksymalną ekspozycję.³

Po podaniu 30 mg alitretynoiny raz na dobę z posiłkiem zawierającym około 40% tłuszczu, parametry farmakokinetyczne kształtują się następująco:⁴

• Mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax): 4 godziny
• Średnia wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax): 177 ng/mL
• Średnia wartość pola pod krzywą stężenia względem czasu (AUC(0-τ)): 405 ng*hr/mL

⁵

Wartości parametrów farmakokinetycznych zmieniają się wraz z dawkowaniem. Maksymalne stężenie alitretynoiny w osoczu (Cmax) oraz ekspozycja (AUC) zwiększają się wraz ze zwiększeniem pojedynczej dawki z zakresu 5 mg do 150 mg. Wartość AUC dla alitretynoiny wzrasta proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dobowej dawki od 10 mg do 30 mg, natomiast Cmax alitretynoiny może zwiększać się mniej niż proporcjonalnie w stosunku do zwiększanej dawki.⁶

Dystrybucja

Alitretynoina wykazuje silne powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 99,1%. Objętość dystrybucji alitretynoiny jest większa niż objętość pozakomórkowa (>14 L), lecz mniejsza niż całkowita zawartość wody w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową tej substancji.^{L), lecz mniejsza niż całkowita zawartość wody w organizmie.”>7}

Metabolizm

Alitretynoina podlega rozbudowanemu metabolizmowi wątrobowemu z udziałem izoenzymów cytochromu P450. Główne izoenzymy zaangażowane w metabolizm alitretynoiny to CYPP2C9, CYPP2C8 i CYP3A4, które przekształcają ją do 4-okso-alitretynoiny. W dalszym etapie zarówno alitretynoina, jak i jej metabolity ulegają izomeryzacji do tretynoiny (lub izotretynoiny) oraz ich 4-okso-metabolitów.⁸

Po podaniu doustnym alitretynoiny, głównym obserwowanym aktywnym metabolitem jest 4-okso-alitretynoina, której AUC stanowi ponad 70% AUC związku macierzystego. Izomery alitretynoiny (tretynoina, izotretynoina) oraz 4-okso-aliterynoiny (4-okso-tretynoina i 4-okso-izotretynoina) są drugorzędnymi metabolitami, odpowiadającymi za ≤12% ekspozycji na związek macierzysty. 4-Okso-alitretynoina ulega dalszej biotransformacji poprzez glukuronidację i jest wydalana z moczem.^{70% AUC związku macierzystego. Izomery alitretynoiny (tretynoina, izotretynoina) oraz 4-okso-aliterynoina (4-okso-tretynoina i 4-okso-izotretynoina) są drugorzędnymi metabolitami, odpowiadającymi za ≤12% ekspozycji na związek macierzysty. 4-Okso-alitretynoina, ulega glukuronidacji i jest wydalana z moczem.”>9}

Warto podkreślić, że nie zaobserwowano żadnych spójnych, zależnych od czasu zmian (ani indukcji ani kumulacji) w farmakokinetyce alitretynoiny lub jej mierzalnych metabolitów.¹⁰

Eliminacja

Alitretynoina jest retynoidem endogennym, co ma wpływ na jej profil eliminacji. Po zaprzestaniu leczenia stężenia alitretynoiny powracają do endogennego poziomu w ciągu 2 do 3 dni.¹¹

Badania z użyciem znakowanej izotopowo alitretynoiny wykazały, że w ciągu 14 dni następuje całkowite wydalenie podanej dawki (eliminacja około 94% dawki). Materiał znakowany izotopowo był wydalany głównie z moczem, w postaci metabolitów (63%, przy czym mniej niż 1% stanowił niezmieniony związek macierzysty), a w mniejszym stopniu z kałem (około 30%, w tym mniej niż 1% jako niezmieniony związek macierzysty). Głównym związkiem wydalanym w moczu jest glukuronid 4-okso-alitretynoiny, stanowiący 6,5% dawki.<sup data-drug="Toctino" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W ciągu 14 dni następuje całkowite wydalenie znakowanej izotopowo dawki alitretynoiny (eliminacja około 94% dawki). Materiał znakowany izotopowo był wydalany głównie z moczem, jako metabolity (63%, oraz <1% jako niezmieniony związek macierzysty), a w mniejszym stopniu (około 30% oraz 12

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 9 godzin dla alitretynoiny oraz 10 godzin dla jej głównego metabolitu, 4-okso-alitretynoiny.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne alitretynoiny i jej mierzalnych metabolitów w populacjach specjalnych (osoby otyłe, różnice związane z płcią, wiek oraz zaburzenia czynności nerek) zostały określone w badaniu z udziałem 32 pacjentów z postacią przewlekłego wyprysku rąk (CHE) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, przyjmujących alitretynoinę przez 12 do 24 tygodni.¹⁴

Wpływ otyłości

Analiza wykazała, że zwiększona masa ciała lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na alitretynoinę ani jej główny metabolit 4-okso-alitretynoinę.¹⁵

Wpływ płci

Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic związanych z płcią pacjentów w odniesieniu do AUC i Cmax zarówno dla alitretynoiny, jak i 4-okso-alitretynoiny.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania alitretynoiny u osób starszych są ograniczone (n=6 powyżej 60. roku życia i n=3 powyżej 65. roku życia). Niemniej jednak, nie zaobserwowano związku pomiędzy podeszłym wiekiem a AUC czy Cmax alitretynoiny i 4-okso-alitretynoiny, w zależności od dawki.¹⁷

Długofalowy model odpowiedzi na podaną dawkę, uzyskany na podstawie badań klinicznych skuteczności, wskazuje na szczególne cechy odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku (n=126):¹⁸

• Szybsza i silniejsza odpowiedź na leczenie
• Mniejsza podatność na nawroty choroby
• Większe ryzyko wystąpienia zwiększonego stężenia trójglicerydów między 12. a 16. tygodniem leczenia

¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka alitretynoiny nie ulega istotnym zmianom. Średnie AUC wynosi 342 (zakres: 237-450) i 312 (195-576) ng*/mL przy klirensie kreatyniny odpowiednio 60-90 mL/min (n=8) lub >90 mL/min (n=23), po normalizacji dla alitretinoiny w dawce 30 mg.²⁰

Cmax i AUC(0-τ) 4-okso-alitretynoiny mogą być nieco zwiększone u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż efekt ten jest niewielki (<20%).<sup data-drug="Toctino" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Cmax i AUC(0-τ) 4-okso-alitretynoiny mogą być nieco zwiększone u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż wynik jest niewielki (21

Nie są dostępne dane dotyczące osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) lub schyłkową chorobą nerek.<sup data-drug="Toctino" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie ma dostępnych danych dotyczących osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 22

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 8 pacjentów z marskością wątroby i wartością w skali Childa-Pugha A (łagodna, n=6) albo B (umiarkowana, n=2), dopasowanych pod względem płci, wieku, wzrostu i masy ciała do grupy kontrolnej. Wyniki wskazują, że nie występują klinicznie istotne różnice pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby a osobami zdrowymi w zakresie parametrów farmakokinetycznych alitretynoiny.²³

²⁴

Wartości Cmax i AUC dla 4-okso-alitretynoiny są niższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Należy jednak zaznaczyć, że nie ma dostępnych danych dla osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a dane dotyczące osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.²⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych alitretynoiny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, dlatego nie ma danych dotyczących tej populacji.²⁶