Właściwości farmakodynamiczne
Alitretinoina

Właściwości farmakodynamiczne alitretynoiny

Alitretynoina to substancja czynna należąca do grupy farmakoterapeutycznej „Inne leki dermatologiczne” o kodzie ATC D11AH04, będąca składnikiem aktywnym produktu leczniczego Toctino, dostępnego w postaci kapsułek miękkich o zawartości 10 mg lub 30 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Działanie farmakologiczne alitretynoiny, podobnie jak innych retynoidów, można wyjaśnić jej wpływem na szereg procesów komórkowych, takich jak proliferacja i różnicowanie komórek, apoptoza, angiogeneza, rogowacenie, wydzielanie łoju oraz immunomodulacja. Cechą wyróżniającą alitretynoinę spośród innych retynoidów jest jej zdolność do wiązania się z receptorami należącymi do obu grup – zarówno RAR (receptory kwasu retynowego), jak i RXR (receptory retynoidów X), podczas gdy inne retinoidy są zwykle specyficznymi agonistami tylko jednego typu receptora.²

Dokładny mechanizm działania alitretynoiny w przewlekłym wyprysku rąk nie został w pełni poznany. Wykazano jednak, że substancja ta posiada właściwości immunomodulacyjne i przeciwzapalne, które mają istotne znaczenie w leczeniu stanów zapalnych skóry. Alitretynoina:³

• Hamuje wytwarzanie chemokin, które uczestniczą w procesie przemieszczania się leukocytów do obszaru objętego stanem zapalnym skóry
• Ogranicza ekspansję limfocytów T oraz komórek prezentujących antygen
• Hamuje proces różnicowania się komórek
• Ogranicza działanie ligandów CXCR3 i chemokin CCL20, których ekspresja następuje w wypryskowych zmianach skórnych, w keratynocytach stymulowanych przez cytokiny oraz w komórkach śródbłonka skóry
• Hamuje rozprzestrzenianie się podgrup leukocytów aktywowanych przez cytokiny i komórek prezentujących antygen

⁴

Warto zauważyć, że u ludzi alitretynoina wpływa jedynie w minimalnym stopniu na wydzielanie łoju, co odróżnia ją od niektórych innych retynoidów stosowanych w dermatologii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo alitretynoiny (Toctino) u pacjentów z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk (ang. severe chronic hand eczema, CHE), którzy nie reagowali na leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo, zostały potwierdzone w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3.⁶

Badanie BAP0089 (BACH)

Pierwsze z kluczowych badań – BAP0089, znane również jako BACH – przeprowadzono w Europie i Kanadzie z udziałem 1032 pacjentów z przewlekłym wypryskiem rąk. Do badania kwalifikowano pacjentów, u których nie nastąpiła odpowiedź na silne miejscowe kortykosteroidy, odpowiedź była przemijająca (początkowa poprawa, a następnie pogorszenie objawów chorobowych pomimo kontynuowania leczenia) lub którzy nie tolerowali miejscowo stosowanych silnych kortykosteroidów.⁷

Badanie uwzględniało wszystkie fenotypy CHE, z około 30% pacjentów z hiperkeratotycznym CHE, choć większość pacjentów prezentowała różnorakie fenotypy. U praktycznie wszystkich pacjentów występowały objawy zapalenia skóry, takie jak rumień i/lub pęcherze.⁸

Badanie BAP001346 (HANDEL)

Drugie badanie – BAP001346 (HANDEL) – przeprowadzono w USA z udziałem 596 pacjentów z CHE, którzy podobnie jak w badaniu BACH nie reagowali lub mieli reakcję przemijającą na leczenie silnymi miejscowymi kortykosteroidami, albo nie tolerowali takiego leczenia. W tym badaniu pacjentów uznawano za niereagujących na terapię, jeśli mieli ciężką postać CHE po co najmniej 2 tygodniach leczenia bardzo silnymi kortykosteroidami w 16-tygodniowym cyklu leczenia. Również w tym badaniu uwzględniono wszystkie fenotypy CHE.⁹

Punkty końcowe w badaniach klinicznych

W obu badaniach klinicznych pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów osiągających odpowiedź kliniczną według skali Physicians Global Assessment (PGA), definiowaną jako brak obecności zmian lub nikłe zmiany chorobowe na rękach na zakończenie leczenia. Okres leczenia wynosił od 12 do 24 tygodni.¹⁰

Ważne drugorzędowe punkty końcowe w badaniu BACH obejmowały:¹¹

• Odsetek pacjentów z częściową odpowiedzią na leczenie (osiągnięcie co najmniej łagodnego stopnia choroby)
• Czas do osiągnięcia odpowiedzi na leczenie (osiągnięcie braku obecności zmian lub nikłych zmian chorobowych rąk)
• Spadek zmodyfikowanego wskaźnika całkowitej liczby zmian chorobowych (ang. modified total lesion symptom score, mTLSS)
• Globalna ocena pacjenta (ang. patient global assessment, PaGA) nasilenia choroby
• Zmniejszenie stopnia choroby

W badaniu HANDEL drugorzędowe punkty końcowe były podobne i obejmowały:¹²

• Szacunkową medianę czasu odpowiedzi na leczenie (czas od rozpoczęcia randomizowanego badania do pierwszej oceny PGA z wynikiem całkowitego braku zmian na skórze lub prawie całkowitego braku zmian na skórze)
• Spadek wskaźnika mTLSS
• PGA dotycząca nasilenia choroby
• Ograniczenie stopnia rozległości choroby na koniec terapii

Wyniki badań klinicznych

W obu badaniach klinicznych leczenie alitretynoiną prowadziło do znacznie większego odsetka pacjentów z brakiem obecności zmian lub nikłymi zmianami chorobowymi na rękach w porównaniu z placebo. Odpowiedź kliniczna wykazywała zależność od dawki.¹³

¹⁴

Czas trwania leczenia i ponowne leczenie

Optymalna długość terapii

Długotrwała analiza odpowiedzi na leczenie w badaniach fazy 3 (BAP00089, BAP001346 i BAP00091 – Kohorta A) wykazała, że po uzyskaniu u pacjenta braku lub prawie całkowitego braku zmian na skórze rąk, nie zaobserwowano związku pomiędzy czasem trwania leczenia a możliwością nawrotu choroby. W związku z tym zaleca się zaprzestanie terapii u pacjentów, u których uzyskano brak lub prawie całkowity brak zmian na skórze wcześniej niż w 24. tygodniu leczenia.¹⁵

Dane z głównego badania klinicznego wskazują, że 67% badanych, którzy zareagowali na leczenie alitretynoiną, nie doświadczyło nawrotu silnego wyprysku przez 24 tygodnie po zaprzestaniu leczenia i w związku z tym nie kwalifikowało się do ponownego leczenia w tym czasie.¹⁶

Skuteczność ponownego leczenia

Badanie dotyczące ponownego leczenia (BAP00091 – Kohorta A) miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa drugiego etapu terapii u pacjentów, którzy uprzednio odpowiedzieli na leczenie w badaniu BAP00089, ale u których później nastąpił nawrót choroby. Pacjentów zrandomizowano zgodnie z otrzymywaną wcześniej dawką (10 mg lub 30 mg) oraz placebo w stosunku 2:1 (N=70 alitretynoina, N=47 placebo).¹⁷

Wyniki badania sugerują, że pacjenci, którzy wcześniej odpowiedzieli na leczenie alitretynoiną, mogą odnieść korzyść z ponownego leczenia w przypadku nawrotu choroby, co stanowi istotną informację dla praktyki klinicznej w zarządzaniu długoterminowym przewlekłym wypryskiem rąk.¹⁸