Właściwości farmakokinetyczne
Zofran 8 mg

Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna produktu leczniczego Zofran, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który jest zależny od drogi podania, wieku pacjenta oraz stanu fizjologicznego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych ondansetronu z uwzględnieniem różnych aspektów jego losów w organizmie.¹

Wchłanianie po różnych drogach podania

Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlegając efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek większych niż 8 mg zależność stężenia ondansetronu w surowicy od dawki nie jest proporcjonalna, co może wynikać ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia przy wyższych dawkach.²

Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym nieznacznie zwiększa się w obecności pokarmu, natomiast nie zmienia się w obecności środków zobojętniających. Warto zauważyć, że u kobiet po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe, obserwuje się również mniejszy klirens i objętość dystrybucji (w zależności od masy ciała) niż u mężczyzn.³

W przypadku podania dożylnego, po trwającym 5 minut wlewie 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 65 ng/ml.⁴

Po podaniu domięśniowym ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 25 ng/ml i jest osiągane po 10 minutach od aplikacji.⁵

W przypadku podania doodbytniczego (czopek), ondansetron jest wykrywalny w osoczu między 15 a 60 minutą po aplikacji. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy, a maksymalne stężenie (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania. Zmniejszanie się stężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu doodbytniczym niż po podaniu doustnym, co wynika z dalszego wchłaniania leku. Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaci czopków wynosi 60% i jest niezależna od płci.⁶

Dystrybucja

Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l. Ondansetron wiąże się z białkami osocza w 70-76%.⁷

Metabolizm

Ondansetron jest metabolizowany w wątrobie poprzez wiele ścieżek metabolicznych. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. Parametry farmakokinetyczne pozostają również niezmienione podczas stosowania kolejnych dawek produktu leczniczego.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania ondansetronu w surowicy po podaniu doustnym, domięśniowym lub dożylnym wynosi około 3 godziny. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁹

Po podaniu doodbytniczym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin i jest uzależniony od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu. U kobiet okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddawanych zabiegom chirurgicznym klirens dostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny ze stwierdzonym w grupie pacjentów w wieku od 3 do 12 lat.¹¹

Okres półtrwania wynosił około 6,7 godzin u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnice parametrów farmakokinetycznych w grupie dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo uzasadnić większą procentową zawartością wody w organizmie u noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.¹²

W populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów. Obydwa parametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieży w wieku 12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych.¹³

Wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalanie dawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwala znormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży.¹⁴

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat wykazała, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u osób dorosłych.¹⁵

Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jednoznacznie stwierdzić, czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens był dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej.¹⁶

Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne, aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej).¹⁸

Badania u zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat wykazały nieznacznie zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym do 65% i wydłużenie okresu półtrwania do 5 godzin, co nie ma znaczenia klinicznego.¹⁹

W badaniach klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii nie zaobserwowano ogólnych różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku.²⁰

Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelach opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu po podaniu dożylnym zmniejszały się, powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji do 5,4 godziny.²²

W grupie przewlekle dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami).²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony do 15-32 godzin. Biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100% z powodu zmniejszenia efektu pierwszego przejścia.²⁴

Farmakokinetyka ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była oceniana.²⁵

Porównanie parametrów farmakokinetycznych ondansetronu w zależności od drogi podania

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetykę ondansetronu

Wpływ płci

Obserwuje się istotne różnice farmakokinetyczne w zależności od płci:²⁶

• U kobiet po podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe
• Klirens jest mniejszy u kobiet niż u mężczyzn
• Objętość dystrybucji (w zależności od masy ciała) jest mniejsza u kobiet
• Po podaniu doodbytniczym okres półtrwania jest nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn, jednak nie ma to znaczenia klinicznego

Wpływ wieku

Wiek pacjentów ma znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne ondansetronu, szczególnie widoczny w skrajnych grupach wiekowych:²⁷

• U niemowląt (1-4 miesiące):
  • Klirens o 30% wolniejszy niż u starszych dzieci
  • Okres półtrwania wydłużony do 6,7 godzin
  • Większa objętość dystrybucji związana z większą zawartością wody w organizmie
• U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat):
  • Nieznaczne zmniejszenie klirensu
  • Zwiększenie okresu półtrwania do około 5 godzin
  • Biodostępność po podaniu doustnym zwiększona do 65%

Wpływ zaburzeń narządowych

Zaburzenia czynności narządów odpowiedzialnych za metabolizm i eliminację leku mogą znacząco modyfikować farmakokinetykę ondansetronu:²⁸

• Zaburzenia czynności wątroby (ciężkie):
  • Znacznie zmniejszony klirens
  • Wydłużony okres półtrwania do 15-32 godzin
  • Biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100%
• Zaburzenia czynności nerek (umiarkowane):
  • Nieznaczne zmniejszenie klirensu i objętości dystrybucji
  • Niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania (5,4 godziny)
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (przewlekle dializowani):
  • Farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania między dializami)