Właściwości farmakodynamiczne leku Welbox

Bupropion chlorowodorek, substancja czynna tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu Welbox (150 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwdepresyjnych (kod ATC: N06AX12). Właściwości farmakodynamiczne bupropionu obejmują szereg mechanizmów działania, efektów klinicznych oraz szczególne aspekty bezpieczeństwa stosowania w specyficznych populacjach pacjentów.¹

Mechanizm działania

Bupropion wykazuje selektywne działanie hamujące na neuronalny wychwyt zwrotny określonych neuroprzekaźników z grupy amin katecholowych – noradrenaliny i dopaminy. Substancja czynna charakteryzuje się minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny indoloamin (serotoniny) oraz nie hamuje aktywności enzymu monoaminooksydazy. Dokładny mechanizm działania przeciwdepresyjnego bupropionu nie został w pełni poznany, jednak aktualne dane sugerują udział układów noradrenergicznego i/lub dopaminergicznego w osiągnięciu efektu terapeutycznego.²

Skuteczność kliniczna

Efektywność przeciwdepresyjna bupropionu została potwierdzona w rozbudowanym programie badań klinicznych obejmującym pacjentów z ciężkim epizodem depresji (Major Depressive Disorder – MDD). Program badawczy objął 1155 pacjentów leczonych bupropionem oraz 1868 pacjentów otrzymujących bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.³

Przeprowadzono łącznie siedem badań oceniających skuteczność bupropionu, z czego:

• 3 badania realizowano w Unii Europejskiej z zastosowaniem dawek do 300 mg/dobę
• 4 badania przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, stosując zmienne dawkowanie do 450 mg/dobę

Dodatkowo uwzględniono dziewięć badań dotyczących stosowania bupropionu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu MDD, bazując na biorównoważności bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (dawkowanie raz na dobę) i tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dawkowanie dwa razy na dobę).⁴

Wyniki badań klinicznych

Bupropion w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo w jednym z dwóch identycznych badań stosujących dawki w zakresie 150-300 mg. Ocena efektywności została przeprowadzona na podstawie poprawy całkowitego wyniku w skali MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Wskaźniki odpowiedzi na leczenie oraz wskaźniki remisji były również statystycznie znamiennie wyższe po zastosowaniu bupropionu w porównaniu z placebo.⁵

W trzecim badaniu obejmującym osoby w podeszłym wieku nie osiągnięto statystycznej przewagi nad placebo dla pierwszorzędowego parametru oceny, którym była średnia zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym w skali MADRS (punkt końcowy LOCF – Last Observation Carried Forward). Niemniej jednak, statystycznie istotne wyniki zostały wykazane w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”).⁶

Badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych z zastosowaniem bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (dawki 300-450 mg) wykazały znaczące korzyści w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań. Z dwóch badań o pozytywnych wynikach, jedno było kontrolowane placebo i obejmowało pacjentów z ciężkim epizodem depresji, natomiast drugie stanowiło badanie z aktywną kontrolą również u pacjentów z MDD.⁷

Zapobieganie nawrotom

Szczególnie istotne z punktu widzenia długoterminowej skuteczności terapeutycznej bupropionu było badanie oceniające zapobieganie nawrotom depresji. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na ośmiotygodniowe leczenie bupropionem w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dawka 300 mg/dobę) w fazie otwartej, zostali losowo przydzieleni do:

• grupy kontynuującej leczenie bupropionem
• grupy otrzymującej placebo

Okres dalszej obserwacji wyniósł 44 tygodnie. Bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazał statystycznie znamienną przewagę nad placebo (p<0,05) w odniesieniu do pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność w zapobieganiu nawrotom podczas 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wyniosła 64% dla bupropionu oraz 48% dla placebo.<sup data-drug="Welbox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie bupropionem w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli przydzieleni losowo do grupy bupropionu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia. Bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p8

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Ocena bezpieczeństwa stosowania bupropionu u kobiet w ciąży została przeprowadzona w kilku badaniach obserwacyjnych. W międzynarodowym Rejestrze Ciąży odnotowano, że odsetek wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze wynosił 9/675 (1,3%).⁹

W badaniu retrospektywnym obejmującym ponad tysiąc pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano wyższego odsetka wad wrodzonych u płodów ani wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁰

Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (National Birth Defects Prevention Study) wykazała statystycznie istotną zależność pomiędzy występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a deklarowanym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. W badaniu tym nie zaobserwowano związku między stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem innych wad serca lub jakichkolwiek złożonych wad serca.¹¹

Kolejna analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie potwierdziła statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Natomiast zaobserwowano statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.¹²

Wpływ na odcinek QT

Bezpieczeństwo kardiologiczne bupropionu zostało ocenione w badaniu u zdrowych ochotników. Po 14 dniach podawania bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 450 mg/dobę (przy osiągniętym stanie stacjonarnym) nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na odcinek QTcF w porównaniu z placebo. Ta obserwacja ma duże znaczenie kliniczne w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub czynnikami ryzyka zaburzeń przewodzenia.¹³