Właściwości farmakokinetyczne bupropionu

Bupropion chlorowodorek jest substancją czynną o złożonych właściwościach farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie po podaniu doustnym w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu bupropionu w dawce 300 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu u zdrowych ochotników, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynosi około 160 ng/ml i jest osiągane po około 5 godzinach od podania. Przyjmowanie leku podczas posiłku nie ma wpływu na jego wchłanianie. Całkowita biodostępność bupropionu nie została dokładnie określona, jednak dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że co najmniej 87% dawki bupropionu ulega wchłonięciu.¹

W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC metabolitów bupropionu różnią się znacząco od wartości związku macierzystego:

• Hydroksybupropion osiąga wartości Cmax i AUC odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż bupropion, przy czym stężenie maksymalne osiągane jest po około 7 godzinach²
• Treohydrobupropion charakteryzuje się podobnym Cmax jak bupropion, ale AUC około 5 razy większym, osiągając stężenie maksymalne po około 8 godzinach³
• Erytrohydrobupropion wykazuje stężenia w osoczu porównywalne do bupropionu, z maksymalnym stężeniem osiąganym po około 8 godzinach⁴

Wartości Cmax i AUC bupropionu oraz jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie 300-450 mg/dobę przy podawaniu długotrwałym.⁵

Dystrybucja

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, z objętością dystrybucji wynoszącą około 2000 l. Wiązanie z białkami osocza jest zróżnicowane dla bupropionu i jego metabolitów:

• Bupropion wiąże się z białkami w stopniu umiarkowanym (84%)⁶
• Hydroksybupropion wykazuje wiązanie z białkami na poziomie 77%⁷
• Treohydrobupropion wiąże się z białkami w najmniejszym stopniu (42%)⁸

Bupropion i jego aktywne metabolity przenikają przez różne bariery fizjologiczne:

• Wydzielane są do mleka kobiet karmiących⁹
• Przenikają przez barierę krew-mózg, co potwierdzają badania tomografii pozytonowej emisyjnej u zdrowych ochotników, wykazujące wiązanie bupropionu z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę)¹⁰
• Przenikają przez barierę łożyskową, co wykazano w badaniach na zwierzętach¹¹

Metabolizm

Bupropion podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity o potencjalnym znaczeniu klinicznym ze względu na wysokie stężenia w osoczu:

• Hydroksybupropion – główny aktywny metabolit¹²
• Treohydrobupropion – izomer aminoalkoholowy¹³
• Erytrohydrobupropion – izomer aminoalkoholowy¹⁴

Aktywne metabolity ulegają dalszym przemianom do form nieaktywnych (w tym form sprzężonych), które są następnie wydalane z moczem.¹⁵

Szlaki metaboliczne bupropionu są zróżnicowane dla poszczególnych metabolitów:

• Hydroksybupropion powstaje głównie przy udziale izoenzymu CYP2B6, z mniejszym udziałem izoenzymów CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1¹⁶
• Treohydrobupropion powstaje w wyniku redukcji grupy karbonylowej, bez udziału izoenzymów cytochromu P450¹⁷

Bupropion i hydroksybupropion wykazują działanie hamujące w stosunku do izoenzymu CYP2D6, z wartościami Ki wynoszącymi odpowiednio 21 i 13,3 μM.¹⁸ Nie badano potencjału hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450.¹⁹

Co istotne, u ludzi brak jest dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion, mimo że zjawisko to obserwowano u zwierząt przy przedłużonym podawaniu. Badania prowadzone u ochotników i pacjentów przyjmujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni nie wykazały tego efektu.²⁰

Eliminacja

Po doustnym podaniu dawki 200 mg znakowanego izotopowo ¹⁴C-bupropionu, dystrybucja radioaktywności wskazuje, że:

• 87% dawki radioaktywnej wydalane jest z moczem²¹
• 10% dawki radioaktywnej wydalane jest z kałem²²

Tylko 0,5% dawki bupropionu wydalane jest w formie niezmienionej, co potwierdza znaczący udział procesów metabolicznych w eliminacji leku.²³ Mniej niż 10% znakowanej ¹⁴C dawki występuje w moczu jako aktywne metabolity.²⁴

Średni klirens bupropionu po podaniu doustnym wynosi około 200 l/h.²⁵

Parametry farmakokinetyczne w fazie eliminacji dla bupropionu i jego metabolitów przedstawiają się następująco:

Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni.²⁶

Warto zauważyć, że nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona podczas transportu przez przewód pokarmowy i zostać wydalona z kałem.²⁷

Interakcje z alkoholem

Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion może być uwalniany szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin), co może potencjalnie wpływać na profil farmakokinetyczny leku.²⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły niejednorodnych wyników:

• Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało brak różnic w farmakokinetyce bupropionu i jego metabolitów w porównaniu do młodszych pacjentów dorosłych²⁹
• Inne badanie z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało możliwość większej akumulacji bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku³⁰

Doświadczenie kliniczne nie wykazało istotnych różnic w tolerancji leku między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości na lek u osób starszych.³¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie bupropionu i jego głównych aktywnych metabolitów może być zmniejszone. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazały zwiększoną ekspozycję na bupropion i/lub jego metabolity.³²

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różni się w zależności od stopnia nasilenia zaburzeń:

Łagodna lub umiarkowana marskość wątroby: Nie wykazano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu i jego aktywnych metabolitów w porównaniu do zdrowych ochotników, jednakże zaobserwowano większą zmienność międzyosobniczą.³³

Ciężka marskość wątroby: U tych pacjentów obserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych:

• Dla bupropionu:
  • Zwiększenie Cmax średnio o około 70%³⁴
  • Zwiększenie AUC średnio 3-krotne³⁵
  • Wydłużenie średniego okresu półtrwania o około 40%³⁶
  • Większe zróżnicowanie między poszczególnymi pacjentami³⁷
• Dla hydroksybupropionu:
  • Zmniejszenie Cmax o około 70%³⁸
  • Tendencja do zwiększenia AUC o około 30%³⁹
  • Opóźnienie środkowego Tmax o około 20 godzin⁴⁰
  • Wydłużenie średniego okresu półtrwania około 4-krotnie⁴¹
• Dla treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu:
  • Tendencja do zmniejszenia Cmax o około 30%⁴²
  • Tendencja do zwiększenia AUC o około 50%⁴³
  • Opóźnienie środkowego Tmax o około 20 godzin⁴⁴
  • Wydłużenie średniego okresu półtrwania około 2-krotnie⁴⁵