Mechanizm działania składników leku Wamlox

Produkt leczniczy Wamlox to preparat złożony, zawierający dwie substancje czynne: amlodypinę (antagonista wapnia) oraz walsartan (antagonista receptorów angiotensyny II). Klasyfikowany jest w grupie farmakoterapeutycznej jako preparat złożony zawierający antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01).¹

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina działa poprzez hamowanie przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i w konsekwencji obniżenia ciśnienia tętniczego.²

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II, aktywnym po podaniu doustnym. Działa wybiorczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Blokada receptora AT1 przez walsartan prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować niezablokowany receptor AT2, równoważąc tym samym efekt działania na receptor AT1. Walsartan charakteryzuje się brakiem aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 oraz około 20 000-krotnie większym powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininaza II), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE oraz brak działania na stężenie bradykininy i substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jako działania niepożądanego jest znacznie mniejsze niż w przypadku inhibitorów ACE.⁴ Potwierdzają to badania kliniczne, w których częstość występowania suchego kaszlu była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem w porównaniu z osobami leczonymi inhibitorami ACE (odpowiednio 2,6% vs 7,9%, p<0,05).<sup data-drug="Wamlox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p 5

Istotne jest również, że walsartan nie oddziałuje na inne receptory hormonalne ani kanały jonowe, które pełnią ważną rolę w regulacji układu krążenia.⁶

Działania farmakodynamiczne składników leku Wamlox

Amlodypina – właściwości farmakodynamiczne

Podawanie amlodypiny raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, które utrzymuje się przez pełną dobę. Ze względu na powolny początek działania, podanie amlodypiny nie wiąże się z ryzykiem nagłego, gwałtownego spadku ciśnienia.⁷

W dawkach terapeutycznych stosowanych u pacjentów z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Długotrwałe podawanie leku nie prowadzi do istotnych zmian częstości akcji serca ani stężenia katecholamin w osoczu.⁸ Efektywność działania amlodypiny koreluje z jej stężeniem w osoczu, zarówno u pacjentów młodszych, jak i starszych.⁹

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową funkcją nerek, stosowanie amlodypiny w dawkach terapeutycznych prowadzi do zmniejszenia nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenia współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez wpływu na frakcję przesączania i bez wywoływania białkomoczu.¹⁰

Badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową czynnością komór serca, leczonych amlodypiną, wykazywały zazwyczaj niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na parametry dP/dt, ciśnienie końcoworozkurczowe czy objętość wyrzutową lewej komory.¹¹ W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała działania inotropowego ujemnego, nawet przy jednoczesnym podawaniu z beta-adrenolitykami.¹²

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych osób i zwierząt. W badaniach klinicznych, w których stosowano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie zaobserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹³

Walsartan – właściwości farmakodynamiczne

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.¹⁴

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku, u większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest w okresie 4-6 godzin. Działanie obniżające ciśnienie krwi utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku.¹⁵ Przy długotrwałym stosowaniu walsartanu, maksymalny efekt hipotensyjny dla danej dawki jest zwykle osiągany po 2-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.¹⁶ Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia nadciśnienia z odbicia ani innymi niekorzystnymi skutkami klinicznymi.¹⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania składników leku Wamlox

Amlodypina – badania kliniczne

Skuteczność kliniczna oraz bezpieczeństwo stosowania amlodypiny zostały potwierdzone w dużym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial). Celem badania było porównanie nowszych metod leczenia: amlodypiny (w dawce 2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) z terapią diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁸

Do badania włączono 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano przez średnio 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak:¹⁹

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)”>20}
• cukrzyca typu II (36,1%)²¹
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)<sup data-drug="Wamlox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 22
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)²³
• czynne palenie tytoniu (21,9%)²⁴

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym w badaniu była choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) wynosił 0,98, przy 95% przedziale ufności CI (0,90-1,07), p=0,65.²⁵

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie zaobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między grupami leczonymi amlodypiną a chlorotalidonem: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.<sup data-drug="Wamlox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p26

Walsartan – badania dotyczące terapii skojarzonej z innymi lekami

Istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu w terapii skojarzonej pochodzą z dużych randomizowanych badań klinicznych oceniających efekty jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA), takimi jak walsartan.²⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁸

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II na parametry nerkowe ani na wyniki w zakresie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.²⁹ Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają istotne znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.³⁰

Badanie ALTITUDE, zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.³¹ W grupie pacjentów otrzymujących aliskiren w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu. Ponadto w grupie aliskirenu odnotowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym poważnych działań niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.³²