Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wamlox 5 mg + 320 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Wamlox (zawierającego amlodypinę i walsartan) opierają się na badaniach poszczególnych substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa przedklinicznego dla każdej z substancji aktywnych.¹

Amlodypina – dane przedkliniczne

Badania bezpieczeństwa stosowania amlodypiny obejmowały ocenę wpływu na rozmnażanie, płodność oraz potencjał rakotwórczy i mutagenny substancji.²

Wpływ na rozmnażanie

W badaniach na szczurach i myszach zaobserwowano, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała: opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa.³

Wpływ na płodność

Amlodypina podawana szczurom w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki 10 mg dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wpływała na płodność zarówno samców (podawana przez 64 dni przed parowaniem) jak i samic (podawana przez 14 dni przed parowaniem).⁴

W innym badaniu na szczurach, którym podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano następujące zmiany:⁵

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Badania dotyczące potencjału rakotwórczego amlodypiny prowadzono na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat, w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego nawet przy najwyższych testowanych dawkach, które u myszy były zbliżone, a u szczurów dwukrotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁷

Walsartan – dane przedkliniczne

Dane niekliniczne dotyczące walsartanu, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

U szczurów, dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do następujących efektów u potomstwa:⁹

• Mniejszy wskaźnik przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielenie małżowiny usznej i otwarcie kanału słuchowego)

Należy zaznaczyć, że dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁰

Wpływ na parametry hematologiczne i nerki

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa zaobserwowano, że duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:¹¹

• Zmiany parametrów czerwonokrwinkowych:
  • Zmniejszenie liczby erytrocytów
  • Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • Zmniejszenie wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Dawki stosowane w tych badaniach (200 do 600 mg/kg mc./dobę) były około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹²

U małp szerokonosych stosowanie porównywalnych dawek walsartanu powodowało podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Obserwowano rozwój nefropatii z następującymi objawami:¹³

• Zwiększone stężenie mocznika we krwi
• Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

U obu badanych gatunków zwierząt (szczury i małpy szerokonose) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Ustalono, że zmiany te były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.¹⁴

Istotne jest podkreślenie, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego obserwowany w badaniach przedklinicznych nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.¹⁵

MRDH – maksymalna zalecana dawka dla ludzi