Właściwości farmakokinetyczne leku Vivacor

Karwedylol, substancja czynna preparatu Vivacor, wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, intensywnym metabolizmem i wielokierunkową drogą eliminacji. Lek występuje w postaci racematu, a jego enancjomery (R(+) i S(-)) wykazują różnice w parametrach farmakokinetycznych.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu karwedylol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. W badaniach na zdrowych ochotnikach po podaniu dawki 25 mg w postaci kapsułki, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi około 21 mg/l i jest osiągane po około 1,5 godziny (tmax).² Wartości Cmax wykazują liniową zależność od podanej dawki.³

Karwedylol podlega znacznemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co powoduje, że jego bezwzględna biodostępność u zdrowych mężczyzn wynosi zaledwie 25%.⁴ Między enancjomerami występują istotne różnice w biodostępności – dla enancjomeru S(-) wynosi 15%, natomiast dla R(+) jest znacznie wyższa i osiąga 31%.⁵ Maksymalne stężenie R-karwedylolu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż S-karwedylolu.⁶

Badania in vitro oraz in vivo potwierdziły, że karwedylol jest substratem transportera błonowego – glikoproteiny P, która odgrywa istotną rolę w jego usuwaniu z organizmu.⁷

Pomiędzy dawką karwedylolu a jego stężeniem w surowicy obserwuje się zależność liniową.⁸ Warto podkreślić, że spożywanie pokarmów nie wpływa na biodostępność, czas pozostawania leku w organizmie ani maksymalne stężenie w surowicy. Jednakże przyjmowanie karwedylolu z pokarmem wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w surowicy.⁹

Dystrybucja

Karwedylol jest związkiem o wysokiej lipofilności, co determinuje jego znaczne powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w około 95%.¹⁰ Objętość dystrybucji karwedylolu wynosi około 1,5-2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się zwiększenie tego parametru.¹¹

Biotransformacja

Karwedylol podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Główne szlaki metaboliczne obejmują utlenianie i sprzęganie, w wyniku czego powstają różnorodne metabolity, które są eliminowane głównie z żółcią.¹² W badaniach na zwierzętach zaobserwowano zjawisko jelitowo-wątrobowego krążenia substancji macierzystej.¹³

W wyniku demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego powstają trzy główne metabolity, które zachowują zdolność blokowania receptorów beta-adrenergicznych.¹⁴ Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że utlenianie karwedylolu ma charakter stereoselektywny.¹⁵

W procesach biotransformacji karwedylolu uczestniczy wiele izoenzymów cytochromu P450, co potwierdzono w badaniach in vitro. W utlenianiu i hydroksylacji karwedylolu biorą udział następujące izoenzymy:¹⁶

• CYP2D6 – odgrywa kluczową rolę w metabolizmie obu enancjomerów
• CYP3A4 – uczestniczy w procesach utleniania
• CYP2E1 – bierze udział w przemianach metabolicznych karwedylolu
• CYP2C9 – szczególnie istotny w metabolizmie enancjomeru S
• CYP1A2 – również uczestniczy w biotransformacji leku

Badania u osób zdrowych i u pacjentów potwierdziły, że enancjomer R jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, natomiast enancjomer S jest metabolizowany przez współdziałanie CYP2D6 i CYP2C9.¹⁷

Polimorfizm genetyczny

Badania kliniczne farmakokinetyczne u osób zdrowych wykazały, że izoenzym CYP2D6 odgrywa istotną rolę w metabolizmie obu enancjomerów karwedylolu (R i S).¹⁸ U osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 stężenia obu enancjomerów są zwiększone.¹⁹

Znaczenie genotypu CYP2D6 dla farmakokinetyki R- i S-karwedylolu zostało potwierdzone w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych, chociaż niektóre inne badania nie potwierdziły tej obserwacji.²⁰ Obecnie uważa się, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczoną istotność kliniczną w kontekście stosowania karwedylolu.²¹

Eliminacja

Karwedylol jest eliminowany z organizmu głównie z kałem, a w mniejszym stopniu z moczem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg, około 60% dawki jest wydzielane do żółci i usuwane z kałem w postaci metabolitów w ciągu 11 dni.²² Z moczem wydalane jest jedynie 16% dawki w postaci karwedylolu lub jego metabolitów, przy czym wydalanie nerkowe niezmienionego leku stanowi mniej niż 2%.²³

Po dożylnym podaniu dawki 12,5 mg u zdrowych ochotników, osoczowy klirens karwedylolu wynosi około 600 ml/min, a półokres eliminacji około 2,5 godziny.²⁴ Natomiast po podaniu doustnym kapsułki 50 mg u tych samych osób, okres półtrwania eliminacji wynosił 6,5 godziny, co odzwierciedla wpływ procesu wchłaniania na całkowity profil kinetyczny leku.²⁵

Po podaniu doustnym całkowity klirens z organizmu enancjomeru S-karwedylolu jest dwukrotnie większy niż R-karwedylolu, co potwierdza obserwowane różnice w parametrach farmakokinetycznych obu enancjomerów.²⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie wywiera istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u osób z nadciśnieniem w podeszłym wieku.²⁷ Oznacza to, że u pacjentów geriatrycznych z nadciśnieniem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie z powodu wieku.

Dzieci i młodzież

Badania przeprowadzone u pacjentów pediatrycznych wykazały, że klirens karwedylolu zależny od masy ciała jest znacząco większy u dzieci w porównaniu z dorosłymi.²⁸ Ten fakt powinien być uwzględniany przy ustalaniu dawkowania leku w populacji pediatrycznej.

Upośledzenie czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce karwedylolu. W badaniach klinicznych wykazano, że biodostępność leku u tych pacjentów jest czterokrotnie większa, a maksymalne stężenie w osoczu pięciokrotnie wyższe w porównaniu do osób zdrowych.²⁹ Te istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych są podstawą do przeciwwskazania stosowania karwedylolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Upośledzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek istotna kumulacja karwedylolu jest mało prawdopodobna, ponieważ lek jest wydalany głównie drogą kałową.³⁰ U chorych z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek nie ma konieczności modyfikowania dawkowania karwedylolu.³¹

Parametry farmakokinetyczne takie jak pole pod krzywą stężenie-czas (AUC), półokres eliminacji oraz maksymalne stężenie w osoczu nie ulegają istotnym zmianom zarówno u pacjentów z nadciśnieniem, jak i u pacjentów z niewydolnością nerek.³² Choć wydalanie leku przez nerki w postaci niezmienionej jest zmniejszone u chorych z niewydolnością nerek, to zmiany dotyczące całościowych parametrów farmakokinetycznych są umiarkowane.³³

Warto podkreślić, że karwedylol nie jest usuwany podczas hemodializy, ponieważ nie przechodzi przez błonę dializacyjną. Jest to prawdopodobnie związane z jego silnym wiązaniem z białkami osocza.³⁴

Niewydolność serca

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z niewydolnością serca (24 osoby) wykazały, że klirens zarówno R- jak i S-karwedylolu jest istotnie mniejszy niż wcześniej oszacowany u zdrowych ochotników.³⁵ Wyniki te wskazują, że farmakokinetyka obu enancjomerów karwedylolu ulega istotnym zmianom u pacjentów z niewydolnością serca.³⁶ Zmniejszony klirens leku może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na karwedylol u tych pacjentów, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania.