Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Veriflo, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków adrenergicznych w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami (z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych), kod ATC: R03AK06, zawiera dwie substancje czynne o odmiennych mechanizmach działania: salmeterol oraz flutykazonu propionian.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki temu mechanizmowi salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające znacznie dłużej (przynajmniej 12 godzin) w porównaniu do standardowych dawek krótko działających β2-agonistów.²

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera istotne działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów astmy oskrzelowej oraz redukcja częstości zaostrzeń choroby. Co ważne, flutykazonu propionian podawany wziewnie wywołuje mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie

Badanie GOAL – optymalnej kontroli choroby

Kluczowe 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) przeprowadzone u 3416 dorosłych pacjentów i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej salmeterolu z flutykazonu propionianem w stosunku do monoterapii wziewnym kortykosteroidem (flutykazonu propionianem). W badaniu zastosowano strategię zwiększania dawek leków co 12 tygodni, aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub maksymalnej dopuszczalnej dawki.⁴

Wyniki badania jednoznacznie wykazały, że:

• Kontrola astmy została osiągnięta u większej liczby pacjentów stosujących terapię skojarzoną salmeterol + flutykazonu propionian w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym
• Kontrolę choroby uzyskano przy stosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu w grupie terapii skojarzonej
• Dobrą kontrolę astmy osiągnięto znacząco szybciej w przypadku terapii skojarzonej – czas do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrej kontroli astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni dla salmeterolu z flutykazonu propionianem, w porównaniu do 37 dni dla monoterapii kortykosteroidem wziewnym

⁵

U pacjentów niestosujących wcześniej steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni przy terapii skojarzonej i 23 dni przy monoterapii kortykosteroidem wziewnym.⁶

Wyniki badania GOAL – odsetek pacjentów z kontrolą astmy

Objaśnienia: WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian

* Dobra kontrola astmy (WC – Well Controlled): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez działań niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.

** Pełna kontrola astmy (TC – Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez działań niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁷

Wyniki badania GOAL wskazują, że salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów + 100 mikrogramów stosowany dwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, gdy szybka kontrola astmy jest istotnym elementem terapii.⁸

Badanie bezpieczeństwa podwójnej dawki salmeterolu z flutykazonu propionianem

Przeprowadzono podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą, oceniające bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji salmeterolu z flutykazonu propionianem dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie.⁹

Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty w porównaniu do standardowej dawki:

• Drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0
• Kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)
• Skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)

Jednocześnie obserwowano podobną częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów:

• Grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 pacjentów (8%)
• Chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 pacjentów (2%)

<sup data-drug="Veriflo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki salmeterolu z flutykazonu propionianem (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [10

Nieznaczne zwiększenie zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinno być brane pod uwagę przy rozważaniu podwojenia dawki salmeterolu z flutykazonu propionianem u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami wziewnymi.¹¹

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

Wieloośrodkowe badanie kliniczne SMART było 28-tygodniowym badaniem prowadzonym w USA, oceniającym bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w porównaniu z placebo dodawanego do standardowej terapii u dorosłych i młodzieży. Głównym punktem końcowym była ocena łącznej liczby zgonów związanych z układem oddechowym oraz zagrażających życiu zdarzeń związanych z układem oddechowym.¹²

Mimo że nie wykazano istotnych różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym, badanie wykazało znaczący wzrost liczby zgonów związanych z astmą u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów wśród 13 176 pacjentów) w porównaniu z placebo (3 zgony wśród 13 179 pacjentów). Istotnym ograniczeniem badania był fakt, że nie zaprojektowano go do oceny wpływu jednoczesnego stosowania wziewnych kortykosteroidów, a tylko 47% uczestników zgłosiło stosowanie wziewnych kortykosteroidów na początku badania.¹³

Badania AUSTRI i VESTRI

Przeprowadzono dwa wieloośrodkowe 26-tygodniowe badania porównujące bezpieczeństwo i skuteczność stosowania salmeterolu z flutykazonu propionianem w porównaniu do monoterapii flutykazonu propionianem:

• AUSTRI – badanie z udziałem dorosłych i młodzieży
• VESTRI – badanie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 4-11 lat

W obu badaniach uczestniczyli pacjenci z astmą przewlekłą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, z hospitalizacją związaną z astmą lub zaostrzeniem astmy w poprzednim roku. Łącznie zrandomizowano i poddano leczeniu 11 679 pacjentów w badaniu AUSTRI oraz 6 208 pacjentów w badaniu VESTRI.¹⁴

Głównym celem badań było ustalenie, czy dodanie długo działających agonistów receptora β2-adrenergicznego do terapii wziewnymi kortykosteroidami (salmeterol + flutykazonu propionian) nie różni się od monoterapii wziewnymi kortykosteroidami (flutykazonu propionian) pod względem ryzyka ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja dotchawicza, zgon).¹⁵

Dodatkowym celem badań była ocena, czy terapia skojarzona przewyższa monoterapię pod względem częstości występowania ciężkiego zaostrzenia astmy (definiowanego jako pogorszenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacja lub wizyta na oddziale ratunkowym wymagająca podania ogólnoustrojowych kortykosteroidów).¹⁶

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa w obu badaniach uzyskano wynik non-inferiority (stosowanie salmeterol-FP było nie gorsze niż stosowanie FP w monoterapii).¹⁷

Ciężkie zdarzenia związane z astmą w badaniach AUSTRI i VESTRI

^a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.

^b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.¹⁸

W obu badaniach osiągnięto drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności – skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy w przypadku stosowania terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii. Jednak tylko w badaniu AUSTRI różnica ta była istotna statystycznie.¹⁹

Występowanie zaostrzeń astmy w badaniach AUSTRI i VESTRI

²⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono kilka badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania salmeterolu z flutykazonu propionianem u dzieci:

W badaniu SAM101667 z udziałem 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy wykazano, że leczenie skojarzone salmeterolem z flutykazonu propionianem było równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc jak podwojenie dawki flutykazonu propionianu stosowanego w monoterapii. Badanie to nie miało jednak na celu oceny wpływu na częstość występowania zaostrzeń.²¹

W randomizowanym badaniu z udziałem 428 dzieci w wieku od 4 do 11 lat porównywano salmeterol z flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (DISCUS) (50 mikrogramów + 100 mikrogramów, jedna inhalacja dwa razy na dobę) z salmeterolem w skojarzeniu z flutykazonu propionianem (25 mikrogramów + 50 mikrogramów) w inhalatorze aerozolowym z dozownikiem (MDI), dwie inhalacje dwa razy dobę. Leczenie prowadzono przez 12 tygodni.²²

Wyniki wykazały, że skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu 1-12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISCUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupach zaobserwowano również poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dni i nocy wolnych od objawów.²³

Przeprowadzono również 8-tygodniowe, wieloośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą oceniające bezpieczeństwo i skuteczność inhalatora salmeterolu-FP z odmierzaną dawką (25/50 mikrogramów, 1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) w porównaniu z FP (50 mikrogramów, 1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) w monoterapii u dzieci i młodzieży w Japonii w wieku od 6 miesięcy do 4 lat z astmą oskrzelową niemowlęcą.²⁴

W badaniu tym, jak również w 16-tygodniowym, otwartym, przedłużonym okresie leczenia, nie wykazano statystycznie istotnej przewagi salmeterolu-FP nad FP w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitej punktacji objawów astmy). Nie zaobserwowano również wyraźnych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy obiema terapiami. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa zostały uznane za niewystarczające do ustalenia stosunku korzyści do ryzyka stosowania salmeterolu-FP u dzieci w wieku poniżej 4 lat.²⁵

Stosowanie produktów zawierających flutykazonu propionian w leczeniu astmy w czasie ciąży

Przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii w celu oceny ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (ang. Major Congenital Malformations, MCMs) po wziewnej ekspozycji na FP w monoterapii lub salmeterol-FP w pierwszym trymestrze ciąży. W badaniu tym nie stosowano grupy placebo.²⁶

W kohorcie astmy przeanalizowano 5 362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze, z czego u 131 zdiagnozowano duże wrodzone wady rozwojowe. Spośród analizowanych ciąż 1 612 (30%) było narażone na FP lub salmeterol-FP, a w tej grupie u 42 zdiagnozowano MCMs. Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs w ciągu 1 roku wynosił:²⁷

• 1,1 (95% CI: 0,5-2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP
• 1,2 (95% CI: 0,7-2,0) dla kobiet z ciężką astmą narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP

²⁸

Nie stwierdzono różnic w ryzyku MCMs po narażeniu w pierwszym trymestrze na FP w monoterapii w porównaniu do salmeterolu-FP. Bezwzględne ryzyko MCM dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na FP, co jest porównywalne z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia astmy w bazie danych General Practice Research Database (2,8 zdarzeń MCM na 100 ciąż).²⁹