Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Vabinxo (160 mg walsartanu + 1,5 mg indapamidu) opierają się na wynikach badań obu substancji czynnych, przeprowadzonych oddzielnie w ramach standardowych protokołów badawczych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa każdej z substancji czynnych w kontekście potencjalnego ryzyka dla pacjentów.¹

Walsartan – badania przedkliniczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania walsartanu.²

Walsartan – toksyczność reprodukcyjna

Badania na szczurach wykazały, że podawanie dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg/dobę) w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji prowadziło do istotnych zmian rozwojowych u potomstwa. Obserwowano zmniejszone przeżycie, redukcję przyrostu masy ciała oraz opóźnienie rozwoju, manifestujące się poprzez opóźnione oddzielenie się małżowiny usznej i opóźnione otwarcie przewodu słuchowego. Należy podkreślić, że stosowane dawki były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).³

Walsartan – wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe

W badaniach bezpieczeństwa przedklinicznego zaobserwowano, że duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. Odnotowano również zmiany w hemodynamice nerek, manifestujące się poprzez nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców. Dawki te były około 6-18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁴

U małp szerokonosych po zastosowaniu zbliżonych dawek zaobserwowano podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany te manifestowały się jako nefropatia, z towarzyszącym zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. U obu gatunków zwierząt odnotowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie obserwowane zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie wyraźnie zaznaczone u małp szerokonosych. Istotnym jest fakt, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego obserwowany w badaniach przedklinicznych nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁵

Indapamid – badania przedkliniczne

W ramach kompleksowych badań przedklinicznych nie stwierdzono potencjału mutagennego ani rakotwórczego indapamidu, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji.⁶

Indapamid – badania toksykologiczne

Badania toksykologiczne przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt z zastosowaniem dużych dawek indapamidu (od 40 do 8000 razy większych od dawki terapeutycznej) podawanego doustnie wykazały nasilenie działania moczopędnego substancji. Badania ostrej toksyczności z podaniem dożylnym lub dootrzewnowym indapamidu ujawniły charakterystyczne objawy zatrucia, takie jak spowolnienie oddechu i obwodowy rozkurcz naczyń, które były bezpośrednio związane z właściwościami farmakologicznymi substancji.⁷

Indapamid – wpływ na rozród

Przeprowadzone badania dotyczące toksycznego wpływu indapamidu na rozród nie wykazały toksycznego wpływu na zarodki ani działania teratogennego. Nie zaobserwowano również zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów. Dane te potwierdzają bezpieczeństwo stosowania indapamidu w kontekście potencjalnego wpływu na rozrodczość.⁸