Właściwości farmakodynamiczne leku Vabinxo

Produkt leczniczy Vabinxo (160 mg + 1,5 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu) należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (ARB) w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA03). Jego działanie terapeutyczne wynika z synergistycznego działania dwóch substancji czynnych – walsartanu i indapamidu, które wykazują komplementarne mechanizmy działania w terapii nadciśnienia tętniczego.¹

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II. Wykazuje wybiórczą aktywność wobec podtypu receptora AT1, odpowiedzialnego za znane działania angiotensyny II. Po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan, zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu może stymulować niezablokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i charakteryzuje się znacząco wyższym (około 20 000 razy) powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2. Dotychczasowe badania nie wykazały, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały jonowe istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.²

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (kinazy II), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i rozkłada bradykininę. Dzięki temu nie wpływa on na poziom bradykininy czy substancji P, co znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jako działania niepożądanego. Badania kliniczne potwierdziły istotnie statystycznie (P < 0,05) mniejszą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu do osób przyjmujących inhibitory ACE (7,9%). Dodatkowo, w badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorem ACE, tylko 19,5% pacjentów otrzymujących walsartan i 19,0% leczonych diuretykiem tiazydowym doświadczyło kaszlu, podczas gdy odsetek ten wynosił aż 68,5% w grupie przyjmującej inhibitor ACE (P < 0,05).<sup data-drug="Vabinxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, zwanej również kinazą II), która przekształca Ang I w Ang II i rozkłada bradykininę. Ponieważ nie ma wpływu na ACE oraz nie występuje nasilenie działania bradykininy czy substancji P, jest mało prawdopodobne, aby stosowanie antagonistów angiotensyny II było związane z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość wystąpienia suchego kaszlu była znacząco (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób przyjmujących inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie, występującym podczas terapii inhibitorem ACE, 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących diuretyk tiazydowy miało kaszel w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (P 3

Indapamid – mechanizm działania

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy. Pod względem farmakologicznym jest podobny do grupy tiazydowych leków moczopędnych, które działają poprzez hamowanie reabsorpcji sodu w cewkach nerkowych warstwy korowej. Jego działanie farmakodynamiczne polega na zwiększeniu wydalania jonów sodowych i chlorkowych z moczem, a w mniejszym stopniu także jonów potasu i magnezu, co prowadzi do zwiększenia objętości wydalanego moczu oraz wykazania działania przeciwnadciśnieniowego.⁴

Skuteczność kliniczna walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do redukcji ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki doustnej występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w czasie 4-6 godzin. Działanie hipotensyjne utrzymuje się przez pełne 24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas terapii długoterminowej efekt przeciwnadciśnieniowy jest widoczny już w ciągu 2 tygodni, natomiast maksymalny efekt jest zazwyczaj osiągany w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Warto zaznaczyć, że nagłe odstawienie walsartanu nie wiązało się z występowaniem tzw. „nadciśnienia z odbicia” ani innymi niepożądanymi zdarzeniami klinicznymi.⁵

Badania kliniczne wykazały, że leczenie skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe samego walsartanu, co sugeruje również potencjalne korzyści z połączenia walsartanu z indapamidem w preparacie Vabinxo.⁶

Wpływ na wydalanie albumin z moczem

Walsartan wykazuje korzystne działanie nefoprotekcyjne, co udowodniono w badaniach klinicznych. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Walsartan) oceniano wpływ walsartanu (w dawkach 80-160 mg/dobę) w porównaniu do amlodypiny (5-10 mg/dobę) na zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat, w tym 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną funkcją nerek (stężenie kreatyniny we krwi < 120 μmol/l).<sup data-drug="Vabinxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. Badanie MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Walsartan) oceniało zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) przy zastosowaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu do amlodypiny (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi 7

Wyniki tego badania wykazały, że po 24 tygodniach terapii UAE zmniejszało się istotnie statystycznie (p < 0,001) o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1) w grupie leczonej walsartanem, podczas gdy w grupie stosującej amlodypinę redukcja wyniosła tylko około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9), pomimo porównywalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Vabinxo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach, UAE zmniejszało się (p 8

Dalszą ocenę skuteczności walsartanu w redukcji UAE przeprowadzono w badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria), które objęło 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (RR = 150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio = 102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) oraz zachowaną funkcją nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów przydzielano do grup otrzymujących różne dawki walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) przez 30 tygodni. Głównym celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu zmniejszającej UAE u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2.⁹

Po 30 tygodniach leczenia zaobserwowano znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do wartości wyjściowych dla dawki walsartanu 160 mg (95% przedział ufności: 22 do 47%) oraz o 44% dla dawki 320 mg (95% przedział ufności: 31 do 54%). Wyniki badania DROP jednoznacznie wykazały, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują istotne klinicznie zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Znaczenie jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).¹¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono wśród pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Oba badania wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz śmiertelności i chorobowości sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹²

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki tych badań mają istotne znaczenie kliniczne dla wszystkich leków z tych grup. W konsekwencji u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Podobne wnioski dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, takich jak zgony sercowo-naczyniowe, udary mózgu, hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek w grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo.¹⁴

Skuteczność kliniczna indapamidu

Badania kliniczne fazy II i III z zastosowaniem indapamidu w monoterapii wykazały, że jego działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez pełne 24 godziny po podaniu dawek, które powodują jedynie łagodnie nasilone działanie moczopędne. Mechanizm hipotensyjny indapamidu wiąże się ze zwiększeniem podatności tętnic oraz zmniejszeniem całkowitego oporu naczyniowego, zarówno tętniczkowego jak i obwodowego. Dodatkowo wykazano, że indapamid przyczynia się do zmniejszenia przerostu lewej komory serca – ważnego czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem.¹⁵

Należy podkreślić, że leki moczopędne tiazydowe i o podobnym działaniu, takie jak indapamid, wykazują terapeutyczne plateau, powyżej którego zwiększenie dawki nie prowadzi do wzmocnienia efektu terapeutycznego, a jedynie do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. W związku z tym nie zaleca się zwiększania dawki w przypadku nieskuteczności leczenia.¹⁶

Wpływ indapamidu na metabolizm

Indapamid wykazuje korzystny profil metaboliczny, co potwierdzono w badaniach krótko-, średnio- i długoterminowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Wykazano, że substancja ta:

• nie wpływa na metabolizm lipidów, w tym poziomy triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL
• nie zaburza metabolizmu węglowodanów, nawet u pacjentów z współistniejącą cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym

Te właściwości metaboliczne odróżniają indapamid od niektórych klasycznych diuretyków tiazydowych i czynią go szczególnie wartościowym w terapii pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi.¹⁷

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych Vabinxo

Preparat Vabinxo, zawierający walsartan (160 mg) i indapamid (1,5 mg), łączy w sobie dwa różne mechanizmy działania przeciwnadciśnieniowego. Walsartan, jako antagonista receptora angiotensyny II, blokuje działanie angiotensyny II poprzez selektywne wiązanie z receptorem AT1, bez wpływu na aktywność ACE, co zmniejsza ryzyko wystąpienia kaszlu. Indapamid, jako diuretyk o budowie sulfonamidowej z pierścieniem indolowym, hamuje reabsorpcję sodu w cewkach nerkowych, zwiększając diurezę i wykazując działanie hipotensyjne.

Połączenie tych dwóch substancji w jednym preparacie pozwala na wykorzystanie komplementarnych mechanizmów działania, co może prowadzić do lepszej kontroli ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym korzystnym wpływie na parametry nerkowe (zmniejszenie mikroalbuminurii) i metaboliczne. Walsartan wykazuje działanie nefoprotekcyjne u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, a indapamid nie zaburza gospodarki lipidowej ani węglowodanowej, co czyni tę kombinację szczególnie wartościową w terapii nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi i powikłaniami narządowymi.