Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania takrolimusu

Prawidłowe stosowanie takrolimusu wymaga zachowania szczególnej ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym lekiem immunosupresyjnym.¹

Ryzyko błędnego stosowania i zamiany preparatów zawierających takrolimus

Obserwowano przypadki błędnego stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu na produkt o przedłużonym uwalnianiu i odwrotnie. Takie sytuacje prowadziły do ciężkich działań niepożądanych, włącznie z odrzucaniem przeszczepionego narządu lub innymi działaniami niepożądanymi wynikającymi ze zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na substancję czynną. Dlatego pacjent powinien otrzymywać tylko jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z ustalonym dobowym schematem dawkowania. Jakakolwiek zmiana produktu lub schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Monitorowanie pacjentów w okresie potransplantacyjnym

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu konieczne jest regularne monitorowanie następujących parametrów:³

• Ciśnienie tętnicze krwi
• EKG
• Stan neurologiczny
• Wzrok
• Stężenie glukozy we krwi na czczo
• Elektrolity (ze szczególnym uwzględnieniem potasu)
• Parametry czynnościowe wątroby i nerek
• Parametry hematologiczne
• Parametry krzepnięcia krwi
• Stężenia białek w osoczu

W przypadku stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć modyfikację stosowanego leczenia immunosupresyjnego.⁴

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Inhibitory i induktory CYP3A4

Ze względu na możliwość istotnych klinicznie interakcji, jednoczesne stosowanie takrolimusu z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 powinno odbywać się wyłącznie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem.⁵

Inhibitory CYP3A4 (takie jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) mogą zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy:⁶

• Często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania
• Prowadzić leczenie pod nadzorem specjalisty transplantologa
• W razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania odpowiedniej ekspozycji
• Ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT oraz stan kliniczny pacjenta

Może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki takrolimusu w momencie rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP3A4.⁷

Należy pamiętać, że odstawienie inhibitorów CYP3A4 może również wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc do subterapeutycznych stężeń leku we krwi, co wymaga ścisłego monitorowania i nadzoru specjalisty.⁸

Induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Podobnie jak w przypadku inhibitorów, zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z takrolimusem. Jeśli jednak takie leczenie jest konieczne, należy:⁹

• Często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, rozpoczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania
• Prowadzić leczenie pod nadzorem specjalisty transplantologa
• W razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania odpowiedniej ekspozycji
• Ściśle monitorować czynność przeszczepu

Odstawienie induktorów CYP3A4 również wymaga uwagi, gdyż może prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi powyżej wartości terapeutycznych.¹⁰

Glikoproteina P

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu. W takiej sytuacji konieczne jest:¹¹

• Ścisłe kontrolowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej
• Monitorowanie stanu klinicznego pacjenta
• W razie potrzeby – modyfikacja dawki takrolimusu

Produkty ziołowe

W trakcie leczenia takrolimusem należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych. Mogą one wchodzić w interakcje z takrolimusem prowadzące do zmniejszenia stężenia leku we krwi i zmniejszenia jego działania leczniczego lub, w niektórych przypadkach, do zwiększenia stężenia takrolimusu i związanego z tym ryzyka działania toksycznego.¹²

Inne istotne interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę.¹³

Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas ze względu na ryzyko hiperkaliemii.¹⁴

Takrolimus przyjmowany jednocześnie z lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia działań neurotoksycznych.¹⁵

Szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą wpływać na odpowiedź organizmu na szczepionki, zmniejszając ich skuteczność. Z tego powodu podczas leczenia takrolimusem szczepienia mogą być mniej efektywne. Należy bezwzględnie unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących takrolimus.¹⁶

Działania niepożądane dotyczące narządów i układów

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek nieleczona odpowiednio może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Dlatego:¹⁷

• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłego monitorowania, gdyż może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu
• Ryzyko nefrotoksyczności może wzrastać przy jednoczesnym podawaniu takrolimusu z lekami o działaniu nefrotoksycznym
• Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami nefrotoksycznymi; jeśli nie można tego uniknąć, konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi i funkcji nerek
• W przypadku wystąpienia nefrotoksyczności należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to poważne powikłanie, które może zagrażać życiu lub prowadzić do ciężkiego stanu pacjenta. Dlatego w przypadku podejrzenia perforacji przewodu pokarmowego należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁸

W przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu we krwi, ponieważ może ono znacząco zmieniać się w trakcie tego zaburzenia.¹⁹

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych takrolimusem rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi były znacznie wyższe niż zalecane maksymalne wartości.²⁰

Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia kardiomiopatii należą:²¹

• Wcześniej stwierdzona choroba serca
• Stosowanie kortykosteroidów
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• Zakażenia
• Przeciążenie płynami i obrzęki

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka powinni być monitorowani z zastosowaniem badań takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym.²²

Takrolimus może wydłużać odstęp QT i powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de Pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak:²³

• Wydłużenie odstępu QT w wywiadzie własnym lub rodzinnym
• Zastoinowa niewydolność serca
• Bradyarytmia
• Zaburzenia elektrolitowe

Ostrożność zalecana jest również u pacjentów z wrodzonym lub nabytym zespołem wydłużenia odstępu QT oraz u osób przyjmujących leki wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus.²⁴

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Jednoczesne leczenie innymi preparatami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa ryzyko wystąpienia tych zaburzeń.²⁵

U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać odpowiednie badania serologiczne. W trakcie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (EBV-PCR).²⁶

Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez miesiące i sam w sobie nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka.²⁷

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, nie jest znane dokładne ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu podczas stosowania takrolimusu. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć ekspozycję na promieniowanie słoneczne i UV poprzez:²⁸

• Noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej
• Stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, mają zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Do najważniejszych należą:²⁹

• Zakażenie wirusem CMV
• Zakażenie wirusem BK i związana z nim nefropatia
• Zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Pacjenci są również bardziej narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenia, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przejść w formę przewlekłą).³⁰

Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do stanów ciężkich lub śmiertelnych, w tym do odrzucania przeszczepu. W diagnostyce różnicowej pogorszenia czynności wątroby lub nerek, lub objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji, lekarz powinien brać pod uwagę te zakażenia. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.³¹

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeżeli u pacjenta przyjmującego takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak:³²

• Ból głowy
• Zaburzenia stanu psychicznego
• Drgawki
• Zaburzenia widzenia

Należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (najlepiej rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się:³³

• Utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi
• Wdrożenie leczenia przeciwdrgawkowego
• Natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu

Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.³⁴

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach prowadziły nawet do utraty wzroku. W pewnych sytuacjach rozwiązaniem była zmiana na alternatywną immunosupresję.³⁵

Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali:

• Zmiany w ostrości wzroku
• Zmiany w widzeniu kolorów
• Niewyraźne widzenie
• Ubytki w polu widzenia

W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty.³⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

U pacjentów leczonych takrolimusem należy rozważyć diagnozę mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) i zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), w przypadku wystąpienia:³⁷

• Niedokrwistości hemolitycznej
• Małopłytkowości
• Zmęczenia
• Zmiennych objawów neurologicznych
• Zaburzeń czynności nerek
• Gorączki

TMA może prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także rozważenie przerwania leczenia takrolimusem.³⁸

Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej.³⁹

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy ci pacjenci mieli czynniki ryzyka PRCA, takie jak:⁴⁰

• Zakażenie parwowirusem B19
• Choroba podstawowa
• Jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA

Szczególne grupy pacjentów

Doświadczenie kliniczne jest ograniczone u pacjentów:⁴¹

• Nienależących do rasy kaukaskiej
• Ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych przeciwko układowi HLA (PRA))

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.⁴²

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Takrolimus STADA kapsułki zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁴³

Preparat zawiera barwnik aluminiowy czerwień Allura (E129), który może powodować reakcje alergiczne.⁴⁴