Właściwości farmakodynamiczne takrolimusu

Takrolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, inhibitorów kalcyneuryny (kod ATC: L04AD02). Jest to substancja o silnym działaniu immunosupresyjnym, którego skuteczność została potwierdzona zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.¹

Mechanizm działania

Na poziomie molekularnym, działanie takrolimusu polega na wiązaniu się z białkiem cytozolu (FKBP12), co odpowiada za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Powstały kompleks FKBP12-takrolimus wiąże się swoiście i kompetycyjnie z kalcyneuryną, hamując jej działanie. Prowadzi to do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla limfocytów T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin.²

Takrolimus wykazuje szczególną skuteczność w hamowaniu tworzenia cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepionych narządów. Dodatkowo, lek hamuje aktywację komórek T oraz proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T. Istotnym aspektem mechanizmu działania takrolimusu jest również hamowanie tworzenia limfokin (takich jak interleukiny-2, 3 oraz y-interferon) oraz ekspresji receptora interleukiny-2.³

Skuteczność kliniczna takrolimusu

Badania kliniczne takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu

Wyniki badań klinicznych dotyczące stosowania takrolimusu raz na dobę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu potwierdzają jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w różnych rodzajach transplantacji.⁴

Przeszczepienie wątroby

W badaniu klinicznym porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu z takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu (podawanych jednocześnie z kortykosteroidami) uczestniczyło 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 32,6% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (N=237) i 29,3% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Różnica między grupami wynosiła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]).⁵

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu wynosił 89,2%, a w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu – 90,8%. W grupie stosującej kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zmarło 25 pacjentów (14 kobiet, 11 mężczyzn), natomiast w grupie stosującej kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu zmarło 24 pacjentów (5 kobiet, 19 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%.⁶

Przeszczepienie nerki

W badaniu klinicznym z udziałem 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu z takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu (podawanych jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami). Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Różnica między grupami wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).⁷

Roczny współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu wynosił 96,9%, a w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu – 97,5%. W grupie stosującej kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zmarło 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w grupie stosującej kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu – 8 pacjentów (3 kobiety, 5 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania takrolimusu w obu postaciach wyniosło odpowiednio 91,5% i 92,8%.⁸

W innym badaniu klinicznym z udziałem 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu i cyklosporyny, podawanych jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami. Częstość niepowodzenia terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (definiowana jako zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) wynosiła 14,0% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (N=214), 15,1% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=212) i 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212).⁹

Różnica w leczeniu takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]), a różnica między leczeniem takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu a cyklosporyną wynosiła -1,9% (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]). Roczny współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił: 98,6% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu, 95,7% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną.¹⁰

W grupie stosującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu zmarło 3 pacjentów (wszyscy mężczyźni), w grupie stosującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu – 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w grupie leczonej cyklosporyną – 6 pacjentów (3 kobiety, 3 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło: 96,7% w przypadku stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, 92,9% w przypadku stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu i 95,7% w przypadku stosowania cyklosporyny.¹¹

Skuteczność takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w immunosupresji po przeszczepieniu narządów

W badaniach prospektywnych takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu podawany doustnie dwukrotnie w ciągu doby stosowano w pierwotnej immunosupresji u ok. 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w tych badaniach był zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie lek ten stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerek i serca.¹²

Przeszczepienie płuca

Wieloośrodkowe badanie kliniczne z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu objęło 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01-0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05-0,3 mg/kg mc./dobę.¹³

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość występowania epizodów odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym roku po przeszczepieniu. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę.¹⁴

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10-20 ng/ml.¹⁵

Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025).¹⁶

U istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02).¹⁷

W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę. Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml.¹⁸

Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% w porównaniu do 45,8%) i po roku (50% w porównaniu do 33,3%).¹⁹

W podsumowaniu trzech badań dotyczących przeszczepienia płuca wykazano podobne współczynniki przeżywalności w obu grupach. Jednocześnie, w tych badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a w jednym badaniu odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.²⁰

Przeszczepienie trzustki

W wieloośrodkowym badaniu takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu podawanego doustnie uczestniczyło 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102).²¹

Zgodnie z protokołem badania, początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu grupach.²²

Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia.²³

Przeszczepienie jelita

Dane kliniczne z jednego ośrodka, dotyczące stosowania doustnie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita, objęły 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon.²⁴

Wyliczone aktuarialne współczynniki przeżywalności u tych pacjentów wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki leczenia.²⁵

Do poprawy wyników leczenia w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania, takich jak:²⁶

• techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV),
• augmentacja szpiku kostnego,
• dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2,
• mniejsze początkowe dawki takrolimusu,
• docelowe najniższe stężenia takrolimusu wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml,
• napromienianie przeszczepu alogenicznego.