Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny dostarcza kompleksowych informacji na temat losów leku w organizmie pacjentów leczonych produktem Suprovia. Przedstawione poniżej dane obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej, a także jej charakterystykę w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po przyjęciu dawki 100 mg przez osoby zdrowe, lek osiąga szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po zażyciu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, natomiast Cmax (maksymalne stężenie) osiąga wartość 950 nM.²

Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę substancji czynnej, dlatego produkt Suprovia może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od jedzenia.³

Warto zaznaczyć, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h (stężenie po 24 godzinach) nie stwierdzono proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcji dawek, a wzrost C24h był mniejszy niż proporcjonalny do dawki.⁴

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji sugeruje, że lek dobrze przenika do tkanek poza łożyskiem naczyniowym. Wiązanie z białkami osocza jest niskie – tylko 38% sytagliptyny wiąże się odwracalnie z białkami osocza.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w całkowitym klirensie leku. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci.⁶

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁸

Z danych z badań in vitro wynika również, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Ta charakterystyka metaboliczna minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z układem cytochromu P450.⁹

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, w ciągu tygodnia prawie cała podana dawka radioaktywna została wydalona – 87% z moczem i 13% z kałem.¹⁰

Okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną tendencję do akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.¹¹

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej leku, choć kliniczne znaczenie tego transportu nie zostało jednoznacznie określone.¹²

Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Jednak cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.¹³

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu.¹⁴

W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁵

Farmakokinetyka w różnych populacjach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny wykazuje ogólnie podobny profil.¹⁶

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Przeprowadzono niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z osobami zdrowymi. Dodatkowo wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę u pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁷

Wyniki wykazały, że w porównaniu do zdrowych osób, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min)
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min)

Te zwiększenia nie są klinicznie znaczące, dlatego dostosowanie dawkowania w tych grupach pacjentów nie jest konieczne.¹⁸

Natomiast u pacjentów z:

• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) – obserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC
• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – obserwowano około 4-krotne zwiększenie AUC

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR <45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).²⁰

Ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy spodziewać się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.²¹

Wpływ wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.²²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2. Wykazano, że po podaniu dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicę tę uznano za nieistotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD (farmakokinetyczno-farmakodynamiczną) między dawką 50 mg a 100 mg.²³

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.²⁴

Wpływ innych czynników demograficznych

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej w fazie I i II stwierdzono, że te cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁵

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych sytagliptyny