Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię, objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, którego przyczyną mogą być interakcje z innymi produktami leczniczymi.¹

Zależność ryzyka od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniu klinicznym obejmującym 41 413 pacjentów leczonych symwastatyną (średni czas obserwacji wynoszący co najmniej 4 lata), częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniu z udziałem pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów stosujących dawkę 20 mg/dobę.²

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi schematami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego produkt leczniczy Simvachol w dawce 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą mniejszych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.³

Czynniki ryzyka miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z pewnymi lekami. Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego – u pacjentów narodowości chińskiej wykazano częstość występowania miopatii około 0,24%, w porównaniu do 0,05% u pacjentów innych narodowości.⁴

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Dotyczy to zarówno inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę), jak i pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.^{Monitorowanie i postępowanie w celu zmniejszenia ryzyka miopatii}

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją inne przyczyny mogące powodować zwiększenie aktywności CK, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.⁷

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną lub w przypadku zwiększenia jej dawki, należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić im natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• Podeszły wiek (≥ 65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• Pacjenci, u których wcześniej wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu⁹

Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznawanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznawanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁰

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK u pacjenta niebędącego po forsownym wysiłku fizycznym jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową).¹¹

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort.¹²

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹³

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁴

Interakcje z innymi produktami leczniczymi a ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z pewnymi lekami, które mogą zwiększać stężenie symwastatyny w osoczu, szczególnie silnymi inhibitorami CYP3A4.¹⁵

Przeciwwskazane interakcje

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z następującymi lekami:

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat
• Gemfibrozyl
• Cyklosporyna
• Danazol¹⁶

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia tym preparatem. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem.¹⁷

Środki ostrożności przy innych interakcjach

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z:

• Amiodaronem
• Amlodypiną
• Werapamilem
• Diltiazemem¹⁸

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem.¹⁹

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie fibraty (z wyjątkiem fenofibratu).²⁰

Symwastatyna jest substratem transportera BCRP (ang. Breast Cancer Resistant Protein). Jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może zwiększać stężenie symwastatyny w osoczu i ryzyko miopatii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego Simvachol nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.²¹

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem statyn jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów pacjentom pochodzenia azjatyckiego.²²

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania statyn z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując statyny z daptomycyną i rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²³

Wpływ na wątrobę

Symwastatyna, podobnie jak inne statyny, może wpływać na czynność wątroby. W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.²⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy test:

• Przed zmianą dawkowania
• 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg
• Następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia²⁵

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić.²⁶

Należy zwrócić uwagę na fakt, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.²⁷

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego lub zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Simvachol wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Simvachol.²⁸

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.²⁹

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Cukrzyca

Dane wskazują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Ryzyko to jest jednak równoważone przez korzyści związane ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.³⁰

Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.³²

Miastenia lub miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Simvachol. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.³³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych był podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji. W badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt, ani jakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.³⁴

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. U pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia dłuższego niż 48 tygodni, a długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.³⁶

Ważne informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Simvachol zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁷